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Pronóstico de neoplasias («doubting Thomas»)

«Es un tumor que raramente desarrolla un comportamiento maligno por lo que la castración debe conferir un pronóstico favorable, si bien es recomendable mantener un seguimiento».

Esta frase la dicto en todos los comentarios cuando diagnóstico alguno de los varios sertolinomas o seminomas que veo cada semana, a pesar de que tras 25 años de diagnóstico podría contar con los dedos de las manos los que he visto metastatizar. Y no lo digo porque personalmente crea que así es, muy al contrario, sino porque según la bibliografía metastatizan entre un 4 y 14% de los casos. Pero como la patología es una disciplina que no encaja en la medicina basada en la evidencia, me reservo muy mucho de expresar mi opinión. Y hasta ahora, nunca había sabido si esta visión era fruto de una percepción sin fundamento o tenía algún atisbo de realidad, pero tras leer las reflexiones de Meuten et al. (Vet Pathol, 2018) lo veo claro.

Si confrontamos dos sistemas de gradación distintos para una misma neoplasia, al menos uno de los dos no funcionará. Y los motivos pueden ser varios:

  1. desacuerdo entre patólogos cuando valoran un mismo criterio
  2. poca especificidad de los detalles empleados en los artículos originales
  3. falta de parámetros estandarizados
  4. empleo de demasiadas valoraciones subjetivas
  5. factores que provocan variaciones en los datos (pe. estudios retrospectivos que abarcan periodos tan amplios como para tener diferencias en los métodos de diagnóstico, fase de la enfermedad cuando se incluye en el estudio, terapias, etc) los que provocará diferencias en la TSG y ILE.
  6. indefinición del concepto evolución (subjetividad de los propietarios) o supervivencia (ausencia de autopsias que desvinculen los procesos)

Estas variaciones suceden tanto en medicina humana como en veterinaria, pero en la medicina de pequeños

Osteosarcoma

animales se ven acrecentadas por la limitación de los datos clínicos, variabilidad de los tratamientos, así como factores emocionales y económicos que influyen en la eutanasia.

Un sistema de gradación no sirve para nada sino predice el comportamiento de una neoplasia y actualmente, no está nada claro, de entre los diferentes sistemas de gradación en veterinaria cuál ofrece información útil sobre el pronóstico de un tumor cuando éste sistema se aplica a poblaciones distintas de animales, propietarios, tratamientos y patólogos. Basta tener presente que en oncología humana, de 53 estudios preclínicos de referencia, estudios posteriores sólo confirmaron los resultados en un 11% de los casos(1) Si queremos que nuestros resultados sean comparables entre diferentes estudios, los parámetros que empleen oncólogos, biólogos y patólogos deben estar suficientemente estandarizados y detallados como para que siempre puedan replicarse. Quizás los resultados no se replicarán, pero los métodos siempre deben hacerlo.

Un sistema de gradación no sirve para nada sino predice el comportamiento de una neoplasia

Otro aspecto importante es validar el sistema de gradación. Muchos sistemas de gradación y métodos de pronóstico se han propuesto a partir de muestras pequeñas de animales a menudo valoradas sólo por un investigador y que, posteriormente, se han demostrado inútiles. En medicina veterinaria disponemos de trabajos que proponen sistemas de gradación, clasificación y formas de pronosticar la evolución de neoplasias pero no hay suficientes estudios dirigidos a confirmar o rechazar la validez de estos sistemas. Esto es lo que se han propuesto realizar Schott et al. (2) en el caso de osteosarcomas caninos. El trabajo de Schott et al. es muy interesante porque pone sobre la mesa de forma explícita la cuestión sobre si estamos aplicando de forma correcta las herramientas para prever el comportamiento del cáncer en animales. Los autores aplican dos de los sistemas de gradación publicados hasta ahora para osteosarcomas, y ninguno es capaz de predecir el tiempo medio de supervivencia ni el intervalo libre de enfermedad. Y aunque el sistema anticipase el comportamiento del tumor de forma acertada en un 90% de los casos, lo cual sería excelente, qué sucede con el resto de casos en que no lo hace ? Los mastocitomas son uno de los tumores que más a menudo diagnosticamos y, a pesar de haberse publicado hasta la saciedad sobre su clasificación, en el comentario de todos los informes nos vemos obligados a advertir que el pronóstico está basado en valores estadísticos para no pillarnos los dedos cuando preveamos su evolución.

no hay suficientes estudios dirigidos a confirmar o rechazar la validez de estos sistemas

La gradación de los neoplasias se basa fundamental en (1) el pleomorfismo (diferenciación), (2) la necrosis i (3) el índice mitótico. Cuando valoro una neoplasia que recibo para una segunda opinión, no es extraño que no coincida con el nivel de pleomorfismo que se le adjudica en el informe original, pero es que si muestro el mismo tumor a uno de mis compañeros patólogos que diagnostican a mi lado lo más probable es que tampoco coincida con mi opinión. En medicina veterinaria nunca, ni nosotros ni nadie, valora la necrosis a nivel

Astronomy Trek

histológico de forma conjunta a la necrosis que presenta el tumor a nivel macroscópico, tal como se realiza en patología humana. Si a ello le añadimos el hecho de que a los técnicos de laboratorio en veterinaria se los adiestra en evitar la toma de material necrótico en el tallado de las biopsias, qué narices estamos valorando cuando determinamos el grado de un tumor basado en la necrosis ? Y a pesar de que (por experiencia telefónica) una de las máximas preocupaciones de los clínicos y oncólogos veterinarios es que les facilite el índice mitótico de una neoplasia, tras casi 30 años diagnosticando todavía nadie me ha dicho en que parte de la neoplasia tengo que valorar el índice mitótico aún a sabiendas de que va a ser muy distinto dependiendo de la zona que examine del tumor.

Tampoco sabemos si los sistemas de gradación son imprecisos porque se evalúan de forma conjunta con parámetros muy variables (diferencias en los tratamientos clínicos, decisiones personales de los propietarios basadas en aspectos económicos o emocionales sobre la eutanasia, etc). Cuando las estadísticas de un estudio de gradación valoran la tasa de supervivencia global de un tumor no tienen en cuenta si el animal era cliente de un consultorio en una pequeña tienda de mascotas o de un centro veterinario de referencia, ni tampoco

Metástasis de carcinoma al hueso

contemplan si el animal era la mascota de un pensionista o de una familia con una renta de 200.000 €. O quizás es la histopatología misma la que es demasiado imprecisa. No tenemos la capacidad de la patología humana para recopilar información sobre la historia clínica y la evolución de los casos. A menudo, la información clínica que recibimos cuando se nos remite la biopsia es una cruz sobre la silueta del animal.

Podemos hacer el ejercicio, aunque no lo recomiendo, de reexaminar un artículo que haya propuesto un sistema de gradación y comprobar si cuando nos informa sobre el tanto por ciento de recidivas o de la mortalidad asociada al tumor estos valores se contrastaron con la realización de segundas biopsias y de autopsias completas en el 100% de los animales que formaron parte de la muestra. Sino es así, en lugar de hablar de recidivas, metástasis e intervalos libre de enfermedad podríamos empezar a hablar de posibles recidivas, posibles metástasis y intervalos libres de enfermedad aproximados. Cuantos artículos habéis visto en veterinaria que modifiquen o corrijan sistemas de gradación en base a las observaciones recogidas tras años años aplicación de un sistema ? Los seguimientos a largo plazo en medicina humana han supuesto modificaciones en el diagnóstico y pronóstico de diferentes neoplasias.

La incredulidad de Santo Tomas. Caravaggio. Wiquipedia

No quiero ser tan incrédulo como Santo Tomás, de manera que sólo me queda que pensar que ha sido cuestión buena suerte que raramente vea desarrollar metástasis a los sarcomas de tejidos blandos de grado alto que alcanzan el 44% de capacidad metastática, o que ha sido cuestión de mala suerte que metastaticen aquellos los mastocitomas de bajo grado que sólo provocan mortalidad en un 4% de los casos.

  1. Begley, CG, Ellis, LM. Raise standards for preclinical cancer research. Nature. 2012;483(7391):531–533
  2. Don Meuten, John S. Munday, Marlene Hauck Time to Standardize? Time to Validate? Vet Pathol. 2018; 55(2): 195-199

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Significado pronóstico del tipo de tumor mamario en perros

Hasta ahora no se disponía de datos significiativos que permitiesen intepretar que le sucederá a un perro perro en función del tipo concreto de neoplasia mamaria. Actualmente, el pronóstico se valora con criterios generalistas como son el tamaño del tumor y la presencia de metástasis locales o distantes, (2) el tipo histológico pero de forma muy restringida y, especialmente, (3) el grado de la neoplasia.

Carcinoma tubular. Perro

En 2011, se propuso una nueva clasificación histológica de las neoplasias mamarias, muy detallada, que incluía 27 tipos de neoplasia malignos y 7 benignos. Tres estudios posteriores, dos retrospectivos y uno prospectivo, vinieron a validar la utilidad pronóstico de esta clasificación, pero a partir de muestras que no permitían representar las formas más frecuentes de neoplasia en una proporción significativa.

Por primera vez, un reciente estudio ha conseguido, a partir de una muestra muy amplia de animales, representar 14 de los tipos más frecuentes de neoplasia mamaria canina y determinar su significado pronóstico de forma específica para cada tipo de tumor en referencia a la tasa de supervivencia global (TSG) en el primer y segundo año, el índice de recidivas y el desarrollo de metástasis distantes.

El trabajo no será de libre consulta desafortunadamente hasta Julio de 2018, pero podemos comentar a modo de ejemplo algunos resultados interesantes.

  • La clasificación del 2011 preve de forma significativa la TSG, las recidivas y las metástasis.
  • Los carcinomas anaplásicos y los carcinosarcomas son las neoplasias más agresivas, con la capacidad de metástasis más elevada.
  • Los carcinomas escamosos, los comedocarcinomas y los carcinomas sólidos son neoplasias de evolución lenta pero que también presentan una significativa capacidad de metástasis.
  • Los carcinomas complejos tienen una expectativa de supervivencia mayor que los carcinomas tubulopapilares, los intraductales y los mioepiteliomas malignos
  • Los carcinomas tubulares simples y complejos presentan una elevada TSG
  • Los carcinomas escamosos presentan la tasa más alta de recidivas, mayor incluso que los carcinomas anaplásicos y los carcinosarcomas.

El trabajo también examina el valor pronóstico del grado, la invasión vascular y la afectación de márgenes.

 

Prognostic Signifcance of canine Mammary Tumor Histologic Subtypes: An Observational Cohort Study of 229 Cases. Vet Pathol 2017, Vol 54(4): 571-578

 

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T. Tasa de Supervivencia Global, Teratoma

Format vademecum10

f. – (Patol. general) Valor estadístico equivalente a la frecuencia probable de la evolución de un grupo de pacientes en un determinado momento de tiempo.  Viene a definir para una categoría de pacientes qué proporción de éstos estarán vivos dentro de unos años determinados. Cuanto mayor sea la Tasa de supervivencia global (TSG) menor riesgo corren estos pacientes.

A menudo, la TSG para un proceso, especialmente en casos oncológicos, se valora junto con el Intervalo libre de enfermedad (ILE). El ILE es el periodo de tiempo que un paciente oncológico vive sin recidivas.

 

F2.medium

TSG en una población de perros para aquellos animales diagnosticados de hiperplasia folicular (BLH), linfoma de zona marginal (LGBC), linfoma de grado alto (LBL), linfoma de zona T (TZL), linfoma B de células grandes centroblástico (DLBCL CB), linfoma B de células grandes inmunoblástico (DLBCL IB), linfoma T periférico (PTCL). El linfoma de células T periférico y el linfoma de zona marginal 
Valli et al. Canine Lymphomas: Association of Classification Type, Disease Stage, Tumor Subtype, Mitotic Rate, and Treatment With Survival. Vet Pathol 2013 50(5)

El linfoma de zona T y el linfoma de zona marginal exhiben la mayor TSG, especialmente frente al linfoma de célula T periférico y el linfoma B centroblástico

 

T2

ILE expresado en días en una población de perros con osteosarcoma (OS) respecto a la expresión del factor de transcripción represor hairy and enhacer of split 1 (HES1) de la vía Notch, la fosfatasa alcalina (BALP), la necrosis, el índice mitótico y el grado.
Dailey et al. HES1, a target of Notch signaling, is elevated in canine osteosarcoma, but reduced in the most aggressive tumors. BMC Vet Research 2013 9(130) 

El estudio demuestra la activación de la vía Notch en OSs caninos pero descarta su papel oncogénico tal como sucede en humanos ya que la reducción en la expresión de HES1 se asocia a un aumento del ILE

 

Format vademecum10_2

 

 

m. – (Patol. general) Tumor de origen embrionario formado por diferentes tejidos (hueso, cartílago, epitelio, tejido neural, etc) ajenos al órgano en el que tiene lugar. A diferencia de una malformación, el teratoma progresa como crecimiento neoplásico. Algunos tumores de mama (p.e. adenoma complejo, tumor mixto) también contienen distintos tejidos pero no son teratomas porque todos ellos son componenetes normales de la glándula mamaria. Excepto en caballos, es muy infrecuente en la mayoría de especies. La mayoría aparecen en testículos, ovarios y sistema nervioso. Suelen ser benignos.

(terat(o)- τέρα-ς/-τος gr. ‘monstruo’ + -ō-ma gr. ‘tumor’)

Teratoma en ovario. Perro. Tejido glandular apocrino

Teratoma en ovario. Perro. Tejido glandular apocrino

Teratoma en ovario. Perro. Tejido adiposo y tejido epidérmico con diferenciación córnea

Teratoma en ovario. Perro. Tejido adiposo y tejido epidérmico con diferenciación córnea

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