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Fibrosis hepática en perros

La hepatitis crónica es la causa más frecuente de fibrosis hepática en perros, una lesión que tiene un enorme significado pronóstico. Es un proceso en que las células estrelladas del hígado tienen un papel fundamental y, aunque no

Hepatitis crónica

se conoce exactamente cómo tiene lugar la fibrosis del hígado en perros, los mecanismos fibrogénicos que participan en este proceso es probable sean los mismos que en el caso del hombre y los animales de experimentación. En este trabajo, Eulenberg y Lidbury hacen una exhaustiva y actualizada revisión comparada sobre la patogenia de la fibrosis hepática, su diagnóstico y su tratamiento en perros, revisando todos los artículos sobre fibrosis hepática incorporados al Medline en los últimos 5 años, así como los artículos referenciados en ellos.

Patogenia. La fibrosis hepática significa una acumulación excesiva (hasta 10 veces

Fibrosis e hiperplasia compensatoria. Hepatitis crónica

superior a la normal) de matriz extracelular (ME) en el hígado. El resultado es la hipertensión portal y una vascularización colateral portosistémica. La incidencia es elevada porque hasta un 12% de los perros presentan en la autopsia (por cualquier motivo) hepatitis crónica, la principal causa de fibrosis.

A nivel estructural, es una forma de cicatrización al daño crónico y a la inflamación, lo cual genera un desequilibrio entre el depósito de ME (colágenos fibrilares y no fibrilares, glicosaminoglicanos y proteoglicanos) y su reabsorción. Y el principal responsable de

Activación células estrelladas. Nature Reviews

este depósito son los miofibroblastos, los cuales derivan de las células estrelladas a través del efecto que provocan determinadas citoquinas (PDGF, TGF-β1, CTGF, ET-1)

generadas por la inflamación. En personas y roedores la valoración mediante inmunohistoquímica de la expresión de α-actina por parte de las células estrelladas se emplea como marcador para determinar su activación. Otros factores promotores de la fibrosis, además de la inflamación, son la necrosis generada por especies reactivas de oxígeno y el sistema renina angiotensina. Y otras células

Célula estrellada activada. Journal of Hematology

responsables de la fibrosis, además de las estrelladas, son los fibroblastos portales, las células mesenquimatosas de origen medular, los propios hepatocitos, los colangiocitios, los macrófagos, las células endotelaiales y las células natural killer (NK).

Reversibilidad de la fibrosis. Algo que parecía imposible hasta hace pocos años se sabe ahora que puede tener lugar, y es la involución de la fibrosis. La inhibición de los mediadores que generan el depósito de ME o la activación de aquellos que la degradan induce una regresión de la fibrosis. Y en este escenario juega un papel fundamental por un lado el equilibrio entre metalloproteinasas (MMP, encargados de degradar) y los inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP, encargados de frenar a los encargados de degradar), y por otro la inducción de apoptosis en las células estrelladas por parte de las células NK.

Causas de fibrosis hepática en perros. La hepatitis crónica (HC) es la causa número uno de fibrosis del hígado en perros, y en un 36% de los casos está asociada al acúmulo de cobre, bien sea primario o secundario. El resto de casos de HC son idiopáticos o están ocasionalmente asociados a infecciones o neoplasias. Otras causas de fibrosis además de la HC incluyen la obstrucción biliar, la colangitis, la fibrosis biliar, reacciones

Fibrosis en hepatitis disecante lobular

farmacológicas, la hepatitis disecante lobular, insuficiencia cardíaca, obstrucción de v. cava y malformaciones del arbol biliar.

Consecuencias de la fibrosis hepática. La fibrosis ( hasta llegar a cirrosis) y la formación de nódulos compensatorios comprimen el flujo portal y generan hipertensión cuando la presión venosa alcanza >10 mmHg. El resultado es la efusión abdominal, formación de shunts y encefalopatía. La pérdida de tejido hepático por la fibrosis también contribuye a coagulopatías. Desafortunadamente, la falta de un sistema de gradación histológico de la fibrosis que lo correlacione con la

Shunt porto-cava

gravedad de estos cambios, tal como se emplea en medicina humana, no permite disponer en el caso del perro de criterios que determinen su pronóstico.

Diagnóstico de la fibrosis hepática. El diagnóstico definitivo se establece mediante histopatología pero puesto que la fibrosis siempre tiene una distribución muy heterogénea existe un gran margen de falsa interpretación. Al contrastarlo post mortem, la eficacia de las biopsias se aproxima al 65%. Las biopsias deben contener al menos 11 tríadas. Hasta ahora, la aplicación de los sistemas de gradacion usados en medicina humana para valorar la inflamación y la fibrosis (Esquema Ishak y METAVIR) no han aportado resultados satisfactorios en perros. Una alternativa a la biopsia para valorar la fibrosis son los marcadores séricos directos, de los cuales en perros se han valorado el ácido hialurónico, TGF-β1, el fragmento 7S del colágeno IV y el péptido N-terminal del procolágeno III, pero no distinguen cuadros leves y graves de fibrosis, o bien los indirectos (relativos al daño hepático).

Hiperplasia arteriolar. Shunt

Respecto a este último, se ha elaborado recientemente un índice que relaciona, la edad, el sexo y parámetros bioquímicos en un algoritmo que en un 90-100% interpretaba correctamente la fibrosis moderada y la fibrosis relevante desde un punto de vista clínico. Una tercera via de diagnóstico de la fibrosis es la elastografía.

Tratamiento de la fibrosis hepática. Entre las formas de tratamiento de la fibrosis se encuentran aquellas dirigidas a controlar la causa primaria (penicilamina-D y dieta), el control de la reacción inflamatoria (inmunomoduladores), la reducción de la oxidación (adenosilmetionina-S, vitamina E, silimarina, ácido ursodexosicólico), el transporte y degradación de colágeno (colchicina) y la activación de miofibroblastos (IECA, pirfenidona).

 

Hepatic fibrosis in dogs. V.M. Eulenberg and J.A. Lidbury. J Vet Int Med. 2018;32:26-41

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Vasculopatías hepáticas y biopsias

La fe en la utilidad de las biopsias para identificar lesiones vasculares del hígado contrasta con la eficacia real que tiene esta técnica para valorar estos procesos. En términos generales, y a pesar de las descripciones que encontramos en la bibliografía, el examen morfólogico de cambios vasculares en un espacio anatómico restringido a menudo bien no refleja una vasculopatía o bien tiene un carácter muy inespecífico y no puede asociarse a una alteración circulatoria concreta.

Son diversas las lesiones que pueden provocar una disminución de la perfusión portal o una alteración de la circulación eferente. Pero el examen histopatológico del hígado afectado por estos trastornos solamente es fundamental para el diagnóstico de aquellas alteraciones, en este caso la hipoperfusión, en los que la vasculopatía tiene su origen en una enfermedad hepàtica primaria que induzca compresión de la vena porta o venas hepáticas, resistencia del flujo sinusoidal o anastomosis arteriovenosas (cirrosis, hepatitis disecante, fibrosis biliar, etc) Para el resto de trastornos vasculares que cursan con hipoperfusión portal (shunts portosistémicos, obstrucción o hipoplasia de la vena porta, fistulas arteriovenosas, lesiones del parénquima hepático), las técnicas de imagen y la presentación clínica del cuadro tienen una mayor utilidad diagnóstica que la patología. Por otro lado, en casos de un impedimento de la circulación eferente, la biopsia solamente detecta la consecuencia en forma de congestión pasiva. Aun así, todavía un parte considerable de las biopsias de hígado que recibimos son por sospecha de un trastorno vascular.

 

fetge1

La biopsia tiene una escasa utilidad para diagnosticar vasculopatías hepáticas. Solamente es fundamental cuando la alteración está provocada por una enfermedad hepàtica primaria 

Porqué la biopsia no es capaz de identificar y distinguir entre estas alteraciones vasculares ? … porque el espectro de lesiones que inducen estos trastornos circulatorios, a pesar de tener un origen distinto, es limitado y además común: o bien encontramos lesiones asociadas a una hipoperfusión portal que son las mismas independientemente de la causa o bien lesiones de congestión pasiva reflejo de una alteración de la circulación eferente. Cualquier proceso que induzca hipoperfusión portal ya sean shunts o lesiones vinculadas a hipertensión portal generarán en mayor o menor medida estos seis cambios histológicos:

1. tortuosidad de arterias portales, 2. desaparición de venas porta, 3. proliferación de conductos biliares, 4. atrofia hepatocelular, 5.  lipogranulomas y 6. dilatación sinusoidal portal

y cualquier trastorno de la circulación eferente, ya sea cardíaco o asociado a grandes vasos producirá:

Congestión pasiva

Incluso a veces podemos encontrarnos también lesiones sugestivas de una congestión pasiva crónica que en realidad sean producto de una situación de shock, una intensa hipoxia o del efecto inducido por un tóxico de zona 3.

A todo ello que no deja de ser un visión general, cabe añadir ciertas particularidades en función del proceso que pueden ser relevantes si finalmente se opta por la toma de muestras para biopsia.

Shunts PSC

Shunt

Shunt

Extrahepáticos o intrahepáticos, la intensidad y extensión de las lesiones asociadas y detectables mediante biopsia dependerá de la localización del shunt. Además de las lesiones de hipoperfusión puede verse proliferación de linfáticos en áreas centrales y portales, así como fibrosis en área central y portal.

Obstrucción vena porta

La obstrucción extrahepática no es frecuente: trombosis (inflamación local, hipercoagulabilidad, crecimiento retrógrado de neoplasia hepática, nefropatía o enteropatía con pérdida de proteínas, pancreatitis, peritonitis, tratamiento estroidal) , neoplasia, parasitosis (Schistosoma, Heterobilharzia). La obstrucción intrahepática suele ser por lesiones fibrosantes a nivel portal, compresión por nódulos de regeneración, neoplasia o necrosis hepática aguda. Produce lesiones de hipoperfusión pero si es repentina y completa produce la muerte sin lesiones hepáticas. Si es lenta genera hipertensión y sus consecuencias.

Hipoplasia de la vena porta (“Hipertensión Portal no Cirrótica”, “Fibrosis Hepatoportal”, “Fibrosis Hepática Idiopática”, “Enfermedad venoclusiva”, “Enfermedad Hepática Crónica idiopática” o “Enfermedad Hepática no Fibrosante”)

Producto de un defecto embrionario. Puede afectar segmentos intrahepáticos o extrahepáticos de la vena porta. Las seis lesiones de una hipoperfusion portal, acompañadas de fibrosis portal a porto-portal y shunts adquiridos en un 70% de casos. Un 30% no tiene fibrosis portal y no desaparece la vena porta. La histología debe combinarse con ecografía que descarte SPS, obstrucción de la vena porta o fístula arteriovenosa. La displasia microvascular correspondería a una forma leve de hipoplasia (el 30% sin fibrosis portal ni shunts y solo con cambios vasculares leves). Tiene lesiones estereotípicas de una hipoperfusión portal.

Fístulas arteriovenosas

Congénitas o adquiridas. Comunican arteria hepática con radículos de la vena porta, generando reflujo e hipertensión portal. El lóbulo afectado puede mostrar distensión e hipertrofia de la vena porta, hipertrofia de la arteria y fibrosis periférica pero el resto de lóbulos mostraran las seis lesiones de hipoperfusión.

Lesiones hepáticas que disminuyen el flujo portal (cirrosis, hepatitis disecante, colestasis extrahepática – fibrosis biliar -)

Es la situación en la que la biopsia tiene mayor utilidad. Son lesiones que comprimen la vena porta o venas hepáticas, generan resistencia del flujo sinusoidal y favorecen anastomosis arteriovenosas.

 

 

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Patología hepática y diagnóstico histopatológico de biopsias hepáticas

PATOLOGÍA HEPÁTICA

Os presentamos un extracto de una comunicación sobre la valoración de las 5 alteraciones más frecuentes en patología hepática interpretadas según la clasificación propuesta por la WSAVA : vasculopatías, trastornos biliares, hepatopatías degenerativas, necrosis hepática, hepatitis aguda y crónica

Presentación. Patología hepáticaDiapositiva01

El hígado es un órgano sometido continuamente a funciones metabólicas muy importantes pero a la vez representa una zona anatómica e inmunológica única porque la sangre del digestivo cargada de antígenos se exprime a través de los sinusoides y contacta directamente con diversos elementos del sistema inmunológico que modulan la inflamación y el daño hepático y a la vez inducen tolerancia. Por ello y por su capacidad de regeneración, la inflamación en el hígado es distinta a la de otros órganos.

Además de la inflamación, otros trastornos también pueden afectar al hígado y su efecto no sólo recae sobre los hepatocitos. De forma primaria o secundaria también pueden verse afectados los vasos, los conductos biliares o el estroma. Este escenario da pié a gran cantidad de lesiones histológicas. Con el fin de que estos procesos se diagnostiquen de forma regulada y a la vez comprensible para el clínico el grupo de trabajo de enfermedades hepáticas de la WSAVA publicó hace seis años una estandarización de la patología hepática (Standards for Clinical and Histological Diagnosis of Canine and Feline Liver Diseases, 2006). En esta comunicación se repasan algunos aspectos de esta propuesta referentes a las principales patologías que afectan al hígado (trastornos circulatorios, lesiones biliares, lesiones degenerativas, hepatitis aguda y crónica), su diagnóstico mediante biopsia o citología y breves referencias a la patogenia.

LESIONES VASCULARES

En trastornos circulatorios, el estudio de la biopsia tiene utilidad en casos de:

(1) hipertensión si la alteración es producto de una enfermedad hepática primaria (p.e. cirrosis, hepatitis disecante, fibrosis biliar) o de una hipoplasia de la vena porta que curse con fibrosis y

(2) casos de congestión pasiva sin determinar la etiología de ésta.

En el resto de alteraciones circulatorias que cursan con hipoperfusión portal (shunts portosistèmicos, obstrucción de la vena porta, algunos casos de hipoplasia de la vena porta y fístulas arteriovenosas), su diagnóstico depende del uso y combinación de otras técnicas de diagnostico (exploración clínica, ecografía,…) ya que el estudio histologico del hígado revela lesiones inespecíficas de hipoperfusión que no permiten distinguir el tipo de trastorno.

LESIONES BILIARES

En trastornos biliares, el uso de la biopsia como método de diagnóstico tiene una mayor utilidad pero pueden seguir habiendo casos inespecíticos puesto que tanto los procesos degenerativos, obstructivos como inflamatorios del árbol biliar producen lesiones que también son comunes a la hepatitis aguda y crónica e incluso compartidas por algunas alteraciones vasculares.

La biopsia permite:

(1) diferenciar tipos de lesión quística, pero el diagnóstico en la mayoría de quistes biliares es ecográfico: Enfermedad Poliquística Juvenil, Enfermedad Poloquística en Adultos, Dilatación Congénita de Grandes Conductos

(2) detectar y diferenciar el tipo de colestasis: intrahepática o extrahepática

(3) identificar tipos de colangitis y distinguirlas de obstrucciones bilares extrahepáticas que a nivel ecográfico presentaran cambios similares: colangitis supurativa, linfocítica y destructiva.

A diferencia de los trastornos circulatorios y biliares, la histología tiene un mayor peso diagnóstico en las lesiones parenquimatosas ya sean degenerativas o inflamatorias.

LESIONES DEGENERATIVAS

La biopsia permite detectar y distinguir tres tipos de lesiones degenerativas:

(1)  el edema hepatocelular, reflejo de una alteración de la permeabilidad de la membrana

(2) la hepatopatía esteroidea, por acúmulo de glucógeno

(3) la esteatosis (lipidosis), por acúmulo de triglicéridos

Pero la biopsia sólo detecta, distingue y determina la intensidad de la degeneración. Puede sugerir un origen del trastorno en función de la zona afectada (toxicidad, hipoxia, etc), pero la morfología de la lesión no permite diferenciar entre los múltiples trastornos que pueden afectar la homeostasis celular y el metabolismo hepático de los triglicéridos.

NECROSIS HEPÁTICA

El siguiente eslabón en la secuencia de daño hepático tras la degeneración es la apoptosis y la necrosis, ambas lesiones parenquimatosas también valorables mediante biopsia. Aunque tradicionalmente se han considerado como mecanismos de muerte celular distintos, apoptosis y necrosis no son procesos excluyentes sino manifestaciones reflejo de distintas intensidades de lesión.

El examen histológico del tejido hepático permite determinar en estos casos el carácter y la distribución de la necrosis. Según el caracter la necrosis hepática se interpreta como:

(1) necrobiosis, habitual en infecciones víricas

(2) necrosis coagulativa, asociada a hepatotoxicidad aguda

(3) necrosis lítica, acompañada de inflamación

La relación que adopten entre sí las áreas de tejido afectadas puede orientar sobre la gravedad y pronóstico de la lesión: necrosis confluente, panacinar o masiva.

            Y la distribución, a su vez, puede sugerir el mecanismo responsable de la necrosis:

(1) necrosis de zona 3, en hepatotoxicidad indirecta, hipoxia e infecciones víricas

(2) necrosis de zona 2, muy infrecuente

(3) necrosis de zona 1, en toxicidad directa

HEPATITIS AGUDA

La necrosis puede ser tanto causa como consecuencia de inflamación. Detectar células inflamatorias en la biopsia no basta para hablar de hepatitis ya que el higado es un órgano que participa de forma activa en la inmunovigilancia (hasta un 40% de las células hepáticas pueden participar de la respuesta inmunológica).

El diagnóstico histopatológico de hepatitis requiere que se combine apoptosis o necrosis, inflamación y regeneración. Si no se observa regeneración hablamos de necroinflamación, o bien de hepatitis reactiva para indicar que no hay daño celular sino se observa necrosis.

Conocemos el mecanismo que desencadena la hepatitis pero la mayoría de casos son idiopáticos. Todas las hepatitis se generan a partir de estrés celular o bien por la muerte de los propios hepatocitos, y aunque son muchos los agentes descritos asociados a hepatitis la biopsia no detecta casi nunca la causa de la lesión.

HEPATITIS CRÓNICA

Mientras la inflamación sea aguda, el hígado responde muy bien al daño hasta que aparece fibrosis. El parénquima que se pierde por inflamación o necrosis puede restituirse por parte de hepatocitos, colangiocitos, células ovales y células hematopoyéticas durante unos cuantos ciclos. Cuando la regeneración no es totalmente efectiva, se activan las células hepáticas estrelladas para generar cicatrización. Y si el equilibrio regeneración-cicatrización se descompensa en favor de esta última aparece la fibrosis. La biopsia diagnostica hepatitis crónica cuando se combinan las cuatro lesiones: apoptosis-necrosis, inflamación, regeneración y fibrosis. La hepatitis crónica todavía es una lesión potencialmente reversible aún cuando desarrolle fibrosis. Deja de ser reversible cuando evoluciona a cirrosis.

Al igual que sucede con la hepatitis aguda, la mayoría de casos de hepatitis crónica son idiopáticos, excepto el caso de la hepatitis por cobre. Pero para interpretar la hepatitis como asociada a cobre, el cobre tiene que detectarse en una cantidad y distribución significativas porque incluso en casos de hepatitis aguda no asociada a cobre puede detectarse niveles relativamente altos de cobre.

INFORME DE BIOPSIA

Sea cual sea el proceso a valorar, el informe de una biopsia hepática debe contemplar 4 aspectos: valoración de la calidad de la muestra, cambios en la arquitectura, presencia de degeneración y presencia de inflamación.

De forma ideal, el tejido hepático debería valorarse mediante 1 ó 2 biopsias que contengan entre 6 a 8 espacios porta. Las biopsias en cuña no son necesariamente mejores que las de aguja, porque aunque abarquen más tejido son más superficiales y menos representaivas.

El informe tiene que especificar como mínimo si la lesión es parenquimatosa, vascular o portal, auqnue incluso este aspecto puede verse influenciado por las características de la biopsia.

En caso de degeneración, la biopsia determinará el tipo, la intensidad, la reversibilidad y sugerirá su posible origen en función de la zona acinar afectada.

La inflamación aguda no plantea problemas de clasificación o interpretación porque su identificación es más relevante que el pronóstico. Por el contrario y debido a la fibrosis, la hepatitis crónica debe interpretarse de acuerdo con un sistema de clasificación que permita valorar su evolución. Esta clasificación contempla la actividad de la lesión (cantidad de inflamación y tipo de necrosis) y la fase (extensión y patrón de la fibrosis, y distorsión de la arquitectura –cirrosis-).

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