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Osteosarcoma: predisposición y pronóstico

Osteosarcoma: predisposición y pronóstico

El osteosarcoma (OS) es un tumor mesenquimatoso maligno con una capacidad de producir metástasis muy alta. Incluso aquellos animales tratados mediante amputación presentan una Tasa de Supervivencia Global (TSG) reducida. Sin embargo, esta agresividad contrasta con la escasa concreción sobre los factores pronóstico de esta neoplasia existentes en la literatura. La mayoría de los factores pronóstico analizados hasta ahora en OSs (edad, peso, sexo, raza, localización del tumor, fosfatasa alcalina sérica -SALP- y ósea -BALP-, infección, grado histológico, etc…) no se han valorado en pruebas controladas aleatorias y han aportado resultados contradictorios.

Prognostic factors in canine appendicular osteosarcoma- a meta-analysis

BMC Veterinary Research 2012, 8:56

En este artículo, los autores realizan una revisión crítica sobre los factores pronóstico que se han descrito para el OS apendicular, validan su importancia científica, y llevan a cabo un metaanálisis sobre la asociación entre la SALP, la localización del tumor y la edad del animal respecto a la TSG y al Intervalo Libre de Enfermedad (ILE)

Osteosarcoma

Osteosarcoma

SALP y la localización del tumor en la zona proximal del húmero son los indicadores pronóstico negativos más importantes respecto a la TSG y el ILE, en el caso de la localización humeral quizás debido a que  es una zona menos obvia desde un punto de vista clínico y el OS se detecta más tarde. El radio por el contrario es la zona afectada con mejor pronóstico. Y aunque la edad también se relaciona con la TSG y el ILE, esta vinculación no es estadísticamente significativa.

La mayoría de los factores pronóstico analizados hasta ahora en OSs (edad, peso, sexo, raza, localización del tumor, fosfatasa alcalina sérica -SALP- y ósea -BALP-, infección, grado histológico, etc…) no se han valorado en pruebas controladas aleatorias y han aportado resultados contradictorios.

En medicina humana, la respuesta histológica a la quimioterapia preoperativa  es un factor que predice de forma muy significativa el resultado del tratamiento operatorio. Detectar pacientes de esta forma permitiría seleccionar aquellos animales que requieren un protocolo más intensivo de quimioterapia. Este procedimiento, sin embargo, no se aplica en veterinaria. En veterinaria, por el contrario, la bibliografía insiste en recalcar la utilidad de la quimioterapia adyuvante (cisplatino, carboplatino y doxorubicina) para aumentar la supervivencia. Ahora bien, cuando se valoran estos estudios, se observa que no existen diferencias en la TSG cuando se compara el tratamiento quimioterápico pre- y post-operatorio, al igual que tampoco existen diferencias entre aquellos animales tratados con un régimen único o múltiple. Hasta el momento, no se ha demostrado que una terapia adyuvante agresiva administrada indiscriminadamente limite el desarrollo de metástasis. Incluso un reducido número de casos de OS no desarrollan metástasis a pesar de no recibir quimioterapia, lo que sugiere que es la composición genética del tumor y el paciente los factores que realmente contribuyen al potencial metastático del tumor. Y esto enlaza con el siguiente artículo

Breed-predispositions to cancer in pedigree dogs

ISRN Veterinary Science, 2013, ID941275

En este artículo, la autora revisa la predisposición de determinadas razas de perro al desarrollo de diversos tipos de neoplasia, entre ellos el OS. La selección de razas ha provocado una singularidad genética en los perros  que permite la identificación de alelos que confieren susceptibilidad al cáncer en comparación con el resto del conjunto de la población canina.

Las razas con mayor riesgo incluyen el Doberman, el Pastor alemán, el Golden Retriever, el Gran Danés, el Setter irlandés, el Rotweiler, el San Bernardo, el Pastor irlandés, el Borzoi, el Galgo, el Lebrel escocés y el Leonberger. Más que una cuestión genética, la predisposición puede estar ligada en estos casos al peso y tamaño de estas razas (los OSs se desarrollan preferentemente en áreas de microfractura). Ahora bien, un factor de crecimiento como IGF1, determinante en las diferencias entre razas pequeñas y grandes, es a la vez un factor muy potente en generar un fenotipo maligno en líneas celulares de OS.Irish-Wolfhound

En Rotweilers,  la castración antes del primer año de vida incrementa el riesgo a desarrollar el tumor tanto en hembras como en machos, mientras que en San Bernardo y Lebrel escocés se ha observado una incidencia familiar.

Cuando se ha valorado el cariotipo en estas razas con mayor predisposición, se ha comprobado como la base genética del paciente influencia el cariotipo del tumor. En Rotweilers, pero no en Golden Retriever, el OS presenta deleción de genes supresores (WT1, TP53 y CDKN2A, PTEN y RB1), hallazgo que no sólo refleja la influencia genética de la raza sino a la vez la idiosincrasia de cada tumor.

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Pruebas Pronóstico (3). COX2

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (3) CICLOOXIGENASA 2 (COX2)

Ciclooxigenasa 2 (COX2)

Las ciclooxigenasas (COXs) representan un conjunto de enzimas inducibles responsables de la conversión de ácido araquidónico  en prostaglandina G2 y prostaglandina H2, las cuales posteriormente son transformadas en prostanoides activos (PGE2) a través de sintasas específicas. Estos prostanoides participan en actividades fisiológicas tales como la ovulación, el mantenimiento de la perfusión renal y la citoprotección de la mucosa gástrica, pero también desarrollan su actividad en situaciones patológicas como las neoplasias. En tumores, los prostanoides aumentan la proliferación y bloquean la apoptosis incrementando la supervivencia celular, promueven la angiogénesis tumoral a través de la producción de VEGF y bFGF, aumentan la capacidad de invasión celular y generan inmunosupresión que permite a la células neoplásicas evadir la inmunovigilancia.

COX2 es un enzima inducible que participa en actividades fisiológicas. En algunos tumores, promueve la proliferación celular

COX2 y neoplasia

Numerosos estudios en medicina humana han demostrado el papel tumorogénico de los prostanoides derivados de la actividad de COX-2 en neoplasias. La sobreexpresión de COX-2 y su participación en la oncogénesis se ha descrito en caso carcinomas colorrectales, mamarios, pulmonares, pancreáticos, prostáticos y digestivos.

En medicina veterinaria, la expresión de COX-2 también se ha analizado en múltiples tipos de neoplasia. En el perro, en carcinomas mamarios, COX-2 se sobreexpresa de forma correlacionada con  una disminución de la Tasa de Supervivencia Global. Resultados similares respecto al pronóstico se han observado en casos de melanoma y osteosarcoma. También se ha demostrado expresión de COX-2 en carcinomas prostáticos, en los cuales se comprobó a la vez un aumento de la TSG tras el tratamiento con inhibidores específicos de COX-2. Efectos beneficiosos similares se han conseguido también bloqueando la actividad de COX-2 en carcinomas de células de transición y carcinomas de células escamosas. En otras neoplasias (tumores digestivos, carcinoma nasal, carcinoma renal, tumores ováricos y meningiomas) se ha constatado la actividad de COX-2 pero no se ha valorado su relación con el pronóstico ni con la respuesta al tratamiento mediante antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). En el gato, se han obtenido resultados similares al perro en el caso de los carcinomas mamarios.

Papel tumorogénico de COX2

Papel tumorogénico de COX2

A pesar del cúmulo de evidencias que relacionan COX-2 con  neoplasia, el papel real de la enzima en la oncogénesis es más limitado tanto en medicina humana como veterinaria. Cabe tener en cuenta que la expresión o síntesis de COX-2 no siempre es reflejo de la actividad enzimática real, y no para todos los tumores se ha constatado una relación significativa entre la expresión e indicadores pronóstico.

La síntesis de COX2 no siempre equivale a la actividad enzimática real

COX2 y tumores mamarios

En tumores de mama, tanto en perros como en gatos, COX-2 se expresa más en carcinomas que en adenomas, y son las variantes más agresivas (carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso, carcinosarcoma) aquellas que muestran la expresión más alta a nivel histológico .

Adenocarcinoma mamario

Adenocarcinoma mamario

En el caso del perro, no sólo se ha observado este incremento en la expresión proporcional a la malignidad del tumor, sino que también se ha demostrado estadísticamente una correlación significativa entre el nivel de expresión y criterios de malignidad clínicos (tamaño del tumor, ulceración), histológicos (crecimiento infiltrativo, grado del tumor, grado nuclear, índice mitótico), biológicos (desarrollo de metástasis, linfangiosis) y moleculares (expresión de HER-2, expresión de VEGF), asociación esta última que vincula la expresión de COX-2 a una adquisición por parte del tumor de un a mayor capacidad de invasión vascular.

COX2; carcinoma mamario

COX2; carcinoma mamario

Cuando la expresión de COX-2 en el perro se ha contrastado con criterios sobre la evolución y pronóstico de los animales afectados, se ha podido constatar que ésta está relacionada de forma significativa con una reducción de la TSG, relación que también se ha podido demostrar en la especie felina vinculada además a una pérdida de receptores de estrógenos e incremento de receptores de progesterona.

Mención a parte merece la utilidad de los AINEs en relación a su capacidad para bloquear la actividad de COX-2 en tumores mamarios. Si bien es verdad que su efectividad se ha demostrado en tumores de la especie humana, lo mismo no puede extrapolarse al carcinoma de mama en perros. Los trabajos que describen un efecto beneficioso de AINEs en tumores mamarios caninos son escasos y no demuestran de forma fehaciente que el fármaco actúe vía represión de la expresión de COX-2. Estos fármacos pueden tener un efecto beneficioso porque la acción antiproliferativa de los AINEs no tiene porqué restringirse exclusivamente al bloqueo de la síntesis de PGEs. De hecho, su efecto beneficioso en el carcinoma prostático y en el carcinoma vesical del perro no está relacionado con la expresión de COX-2 ni con la síntesis de PGE2.

COX2 y osteosarcomas

En perros, el tejido óseo normal no expresa COX-2. Por el contrario, COX-2 se expresa en un 10% de los osteosarcomas.

Osteosarcoma

Osteosarcoma

El 90% de los perros con OS tiene micrometástasis en el momento del diagnóstico, y aunque pocos OSs caninos expresan con intensidad COX-2 si lo hacen la mayoría de metástasis. La relación entre la expresión de COX-2 y la agresividad del tumor primario se ha demostrado estadísticamente al comprobar la asociación entre la expresión de la enzima y una disminución del ILE .

Tal como se menciona anteriormente, para la mayoría de neoplasias caninas el efecto antineoplásico de los AINEs a través de su acción sobre COX-2 es dudoso. En OSs, la situación es distinta.

COX2; osteosarcoma

COX2; osteosarcoma

En humanos, la sobreexpresión de COX-2 en osteosarcomas (OSs) no sólo es sinónimo de mal pronóstico sino que a la vez sugiere mayor eficacia en la aplicación de AINEs. De forma similar, la aplicación de AINEs se ha mostrado efectiva en la reducción del crecimiento celular en casos de OS canino. Esta acción no viene sólo mediada por el bloqueo en la síntesis de PGs, cuyas concentraciones in vitro se han demostrado elevadas tanto en OSs respecto al tejido óseo normal como también en metástasis pulmonares . Los AINEs también actúan sobre el crecimiento tumoral vía inducción directa de la apoptosis.

COX2 y melanomas

COX-2 está asociado en perros a la transformación maligna de los melanocitos.

Melanoma

Melanoma

Los melanomas cutáneos benignos no expresan COX-2 mientras que si lo hacen entre el 50 y el 60% de los tumores malignos y con especial frecuencia e intensidad los melanomas orales. Más inconsistente es la expresión en melanomas uveales probablemente debido a su presentación asociada con mayor frecuencia a inflamación .

COX2; melanoma

COX2; melanoma

De forma análoga a las observaciones descritas en carcinomas mamarios y osteosarcomas, estudios retrospectivos han podido demostrar una asociación entre el nivel de expresión de COX-2 y las posibilidades de recidiva/metástasis en melanomas caninos.

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Osteosarcoma

El osteosarcoma de caracteriza por una población de células que puede ser muy variable en su morfología, aunque generalmente son células estrelladas o fusiformes. Es característica la presencia de signos de atipia nuclear: nucleos ovoides o irregulares, anisocariosis, cromatina irregular, nucleolos evidentes. El citoplasma es generalmente de aspecto basófilo intenso y puede mostrar microvacuolización. La presencia de material fibrilar extracelular de coloración eosinófila indica que existe producción de matriz ósea.

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Correspondencia histológica. Población densa de células fusiformes mostrando atipia nuclear y producción osteoide (material eosinófilo).

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Osteosarcoma

Células redondas a ovaladas, moderadamente pleomórficas. Algunas con discreta y regular vacuolización del citoplasma. Células osteoclásticas representadas por los elementos multinucleados.

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Correspondencia histológica: Osteosarcoma

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Carcinosarcomas: un nuevo tipo de tumor craneal

En est artículo, describimos cuatro casos  de neoplasia en la cabeza de perros, que se caracterizaban por una proliferación simultánea de tumor carcinomatoso y sarcomatoso. El componente carcinomatoso se asemejaba a un carcinoma escamoso, mientras que el componente mesenquimatoso era análogo a un osteosarcoma. En el trabajo discutimos el posible origen de esta neoplasia infrecuente y comentamos aspectos sobre su comportamiento y pronóstico.

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Lesiones óseas

El estudio histológico de lesiones que afectan al tejido óseo permite discriminar entre procesos inflamatorios (osteitis y osteomielitis), osteopatías degenerativas, procesos reactivos (p.e. osteosíntesis secundaria a una periostitis) y neoplasias. Sucede sin embargo que, los tumores esqueléticos, al igual que cualquier proceso neoplásico cuando reproduce el tejido a partir del cual se origina, pueden llegar a  estar compuestos por una gran parte de tejido óseo histológicamente normal que ha sido sintetizado por el mismo tumor. Es decir, dentro del mismo osteosarcoma, suelen confluir zonas de neoplasia activa (compuestas por osteoblastos tumorales produciendo una matriz osteoide indiferenciada) junto a zonas de tejido óseo ya maduro, derivado del  mismo tumor, que histológicamente son indistinguibles de un  tejido óseo reactivo no neoplásico. Hay que tener en cuenta, además, que procesos inflamatorios o traumáticos del tejido óseo pueden derivar en la aparición de osteosíntesis reactiva, de características idénticas a las que pueden asociarse a un crecimiento neoplásico.

En cualquier otro proceso neoplásico formado por tejidos blandos esta característica no supondría un problema que pudiese dar pie a un error de diagnóstico, ya que fácilmente puede muestrearse la lesión mediante varias biopsias procedentes de distintas zonas del tumor. En osteosarcomas, sin embargo, debido a la localización del tumor y su consistencia, la toma de biopsias suele resultar dificultosa. Y así, puede suceder que, examinando una o pocas muestras de biospia obtenidas del mismo interior de un osteosarcoma, se estén analizando áreas de hueso producido por el tumor que histológicamente no tienen  características neoplásicas.

Para evitar este inconveniente, ante la sospecha de un tumor esquelético, es recomendable remitir al laboratorio muestras de tejido en un número elevado y que procedan de distintas áreas de la lesión, con el fin de aumentar las posibilidades de detectar focos de células neoplásicas y no sólo tejido óseo producido por el tumor. En contrapartida al inconveniente que esto supone, la ventaja de estas biopsias es que, por la naturaleza del tejido, raramente sufren artefactos de compresión u otras alteraciones durante su obtención. Es decir, las muestras de tejido de la lesión pueden obtenerse sin riesgo de dañar el tejido, ya sea mediante bisturí, o incluso realizando un lagrado mediante una cucharilla de las partes más endurecidas. Todo el material que se obtenga, incluso si se fragmenta en forma de espículas óseas o “arenilla”, se aprovecha para remitirlo al laboratorio.

Por lo mismo que se ha comentado anteriormente, no es recomendable emplear para estas muestras agujas de biopsia para hueso. Estas biopsias obtienen fragmentos de tejido muy delimitados en el espacio, que pueden no ser representativos de las áreas de proliferación tumoral.

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