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Pronóstico de neoplasias («doubting Thomas»)

«Es un tumor que raramente desarrolla un comportamiento maligno por lo que la castración debe conferir un pronóstico favorable, si bien es recomendable mantener un seguimiento».

Esta frase la dicto en todos los comentarios cuando diagnóstico alguno de los varios sertolinomas o seminomas que veo cada semana, a pesar de que tras 25 años de diagnóstico podría contar con los dedos de las manos los que he visto metastatizar. Y no lo digo porque personalmente crea que así es, muy al contrario, sino porque según la bibliografía metastatizan entre un 4 y 14% de los casos. Pero como la patología es una disciplina que no encaja en la medicina basada en la evidencia, me reservo muy mucho de expresar mi opinión. Y hasta ahora, nunca había sabido si esta visión era fruto de una percepción sin fundamento o tenía algún atisbo de realidad, pero tras leer las reflexiones de Meuten et al. (Vet Pathol, 2018) lo veo claro.

Si confrontamos dos sistemas de gradación distintos para una misma neoplasia, al menos uno de los dos no funcionará. Y los motivos pueden ser varios:

  1. desacuerdo entre patólogos cuando valoran un mismo criterio
  2. poca especificidad de los detalles empleados en los artículos originales
  3. falta de parámetros estandarizados
  4. empleo de demasiadas valoraciones subjetivas
  5. factores que provocan variaciones en los datos (pe. estudios retrospectivos que abarcan periodos tan amplios como para tener diferencias en los métodos de diagnóstico, fase de la enfermedad cuando se incluye en el estudio, terapias, etc) los que provocará diferencias en la TSG y ILE.
  6. indefinición del concepto evolución (subjetividad de los propietarios) o supervivencia (ausencia de autopsias que desvinculen los procesos)

Estas variaciones suceden tanto en medicina humana como en veterinaria, pero en la medicina de pequeños

Osteosarcoma

animales se ven acrecentadas por la limitación de los datos clínicos, variabilidad de los tratamientos, así como factores emocionales y económicos que influyen en la eutanasia.

Un sistema de gradación no sirve para nada sino predice el comportamiento de una neoplasia y actualmente, no está nada claro, de entre los diferentes sistemas de gradación en veterinaria cuál ofrece información útil sobre el pronóstico de un tumor cuando éste sistema se aplica a poblaciones distintas de animales, propietarios, tratamientos y patólogos. Basta tener presente que en oncología humana, de 53 estudios preclínicos de referencia, estudios posteriores sólo confirmaron los resultados en un 11% de los casos(1) Si queremos que nuestros resultados sean comparables entre diferentes estudios, los parámetros que empleen oncólogos, biólogos y patólogos deben estar suficientemente estandarizados y detallados como para que siempre puedan replicarse. Quizás los resultados no se replicarán, pero los métodos siempre deben hacerlo.

Un sistema de gradación no sirve para nada sino predice el comportamiento de una neoplasia

Otro aspecto importante es validar el sistema de gradación. Muchos sistemas de gradación y métodos de pronóstico se han propuesto a partir de muestras pequeñas de animales a menudo valoradas sólo por un investigador y que, posteriormente, se han demostrado inútiles. En medicina veterinaria disponemos de trabajos que proponen sistemas de gradación, clasificación y formas de pronosticar la evolución de neoplasias pero no hay suficientes estudios dirigidos a confirmar o rechazar la validez de estos sistemas. Esto es lo que se han propuesto realizar Schott et al. (2) en el caso de osteosarcomas caninos. El trabajo de Schott et al. es muy interesante porque pone sobre la mesa de forma explícita la cuestión sobre si estamos aplicando de forma correcta las herramientas para prever el comportamiento del cáncer en animales. Los autores aplican dos de los sistemas de gradación publicados hasta ahora para osteosarcomas, y ninguno es capaz de predecir el tiempo medio de supervivencia ni el intervalo libre de enfermedad. Y aunque el sistema anticipase el comportamiento del tumor de forma acertada en un 90% de los casos, lo cual sería excelente, qué sucede con el resto de casos en que no lo hace ? Los mastocitomas son uno de los tumores que más a menudo diagnosticamos y, a pesar de haberse publicado hasta la saciedad sobre su clasificación, en el comentario de todos los informes nos vemos obligados a advertir que el pronóstico está basado en valores estadísticos para no pillarnos los dedos cuando preveamos su evolución.

no hay suficientes estudios dirigidos a confirmar o rechazar la validez de estos sistemas

La gradación de los neoplasias se basa fundamental en (1) el pleomorfismo (diferenciación), (2) la necrosis i (3) el índice mitótico. Cuando valoro una neoplasia que recibo para una segunda opinión, no es extraño que no coincida con el nivel de pleomorfismo que se le adjudica en el informe original, pero es que si muestro el mismo tumor a uno de mis compañeros patólogos que diagnostican a mi lado lo más probable es que tampoco coincida con mi opinión. En medicina veterinaria nunca, ni nosotros ni nadie, valora la necrosis a nivel

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histológico de forma conjunta a la necrosis que presenta el tumor a nivel macroscópico, tal como se realiza en patología humana. Si a ello le añadimos el hecho de que a los técnicos de laboratorio en veterinaria se los adiestra en evitar la toma de material necrótico en el tallado de las biopsias, qué narices estamos valorando cuando determinamos el grado de un tumor basado en la necrosis ? Y a pesar de que (por experiencia telefónica) una de las máximas preocupaciones de los clínicos y oncólogos veterinarios es que les facilite el índice mitótico de una neoplasia, tras casi 30 años diagnosticando todavía nadie me ha dicho en que parte de la neoplasia tengo que valorar el índice mitótico aún a sabiendas de que va a ser muy distinto dependiendo de la zona que examine del tumor.

Tampoco sabemos si los sistemas de gradación son imprecisos porque se evalúan de forma conjunta con parámetros muy variables (diferencias en los tratamientos clínicos, decisiones personales de los propietarios basadas en aspectos económicos o emocionales sobre la eutanasia, etc). Cuando las estadísticas de un estudio de gradación valoran la tasa de supervivencia global de un tumor no tienen en cuenta si el animal era cliente de un consultorio en una pequeña tienda de mascotas o de un centro veterinario de referencia, ni tampoco

Metástasis de carcinoma al hueso

contemplan si el animal era la mascota de un pensionista o de una familia con una renta de 200.000 €. O quizás es la histopatología misma la que es demasiado imprecisa. No tenemos la capacidad de la patología humana para recopilar información sobre la historia clínica y la evolución de los casos. A menudo, la información clínica que recibimos cuando se nos remite la biopsia es una cruz sobre la silueta del animal.

Podemos hacer el ejercicio, aunque no lo recomiendo, de reexaminar un artículo que haya propuesto un sistema de gradación y comprobar si cuando nos informa sobre el tanto por ciento de recidivas o de la mortalidad asociada al tumor estos valores se contrastaron con la realización de segundas biopsias y de autopsias completas en el 100% de los animales que formaron parte de la muestra. Sino es así, en lugar de hablar de recidivas, metástasis e intervalos libre de enfermedad podríamos empezar a hablar de posibles recidivas, posibles metástasis y intervalos libres de enfermedad aproximados. Cuantos artículos habéis visto en veterinaria que modifiquen o corrijan sistemas de gradación en base a las observaciones recogidas tras años años aplicación de un sistema ? Los seguimientos a largo plazo en medicina humana han supuesto modificaciones en el diagnóstico y pronóstico de diferentes neoplasias.

La incredulidad de Santo Tomas. Caravaggio. Wiquipedia

No quiero ser tan incrédulo como Santo Tomás, de manera que sólo me queda que pensar que ha sido cuestión buena suerte que raramente vea desarrollar metástasis a los sarcomas de tejidos blandos de grado alto que alcanzan el 44% de capacidad metastática, o que ha sido cuestión de mala suerte que metastaticen aquellos los mastocitomas de bajo grado que sólo provocan mortalidad en un 4% de los casos.

  1. Begley, CG, Ellis, LM. Raise standards for preclinical cancer research. Nature. 2012;483(7391):531–533
  2. Don Meuten, John S. Munday, Marlene Hauck Time to Standardize? Time to Validate? Vet Pathol. 2018; 55(2): 195-199

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Todo es relativo

En casos de neoplasia, dos dudas recurrentes en nuestro trabajo son: (1) –qué riesgo hay de que se extienda un tumor si lo manipulo para tomar una biopsia ? y, una vez diagnosticado, (2) – están afectados los márgenes ? A priori, ambas nos parecen cuestiones fundamentales, pero quizás su importancia se vuelve relativa tras leer el siguiente resumen de un excelente artículo de revisión publicado en la revista Cell (Oskarsson, Batlle y Massagué).

 

Sin pausa, una neoplasia libera células tumorales a la sangre, la gran mayoría de las cuales mueren o son destruídas por el sistema inmunológico. Una fracción muy pequeña de estas células que ha abandonado el tumor primario, sin embargo, sobrevive, permanece de forma durmiente durante meses o años y, finalmente, da lugar a una metástasis. Son las células iniciadoras de tumor o células madre cancerígenas (CMCs).

(¿ Están afectados los márgenes ?)

Cuando se extirpa una neoplasia con amplios márgenes la enfermedad no desaparece necesariamente. Cuando la neoplasia se manifiesta clínicamente, el tumor suele haber liberado ya miles de células neoplásicas a la circulación sanguínea. Estas células tumorales diseminadas (CTDs) se pueden detectar en pacientes a los que se les ha extirpado el tumor primario de forma completa y no presentan metástasis, en pacientes con pequeñas neoplasias primarias y en pacientes tratados y que se consideran libres de enfermedad clínica. La médula ósea, el hígado, el riñón y el corazón son ejemplos de órganos que, sin que se desarrolle metástasis, pueden hospedar estas células.

Los tratamientos antineoplásicos pueden eliminar CTDs residuales pero algunas sobrevivirán porque se encuentran en un estado no proliferativo, durmiente para el cual los antimitóticos y citostáticos no tienen ningún efecto. Además, las CTDs sufren una selección que las protege de la sensibilidad a los fármacos y se benefician de señales protectoras del estroma.

Adenocarcinoma apocrino

Adenocarcinoma apocrino

Cualquier CTD no es una célula que en potencia vaya a producir metástasis. Sólo una pequeña parte de las CTDs serán capaces de desarrollar metástasis. Son las células madre metastáticas (CMMet). Las CMMet tienen la capacidad de resolver todos los pasos del intrincado mecanismo que supone una metástasis (entrada en la circulación desde el tumor primario, diseminación, extravasación en órganos, supervivencia en el órgano diana, inducción de latencia, reactivación y colonización). Y estas pocas células “escogidas”, o (1) bien ya existen en el tumor primario desde su inicio o (2) bien se convierten en CMMets a partir de CTDs tras un periodo largo de latencia.

(1) El primer escenario contempla la posibilidad de que las CMMets sean CMCs que se han reactivado en la metástasis. Las CMCs estan arriba de la pirámide jerárquica de la población de un tumor. Ellas dan lugar a las células progenitoras con una capacidad de amplificación transitoria, y éstas a su vez a células tumorales diferenciadas con una escasa capacidad tumorogénica. Sólo las CMCs tienen la capacidad de renovarse de forma prolongada. La idea que asocia la metástasis con las CMCs viene reforzada por el mal pronóstico y elevada capacidad de metástasis de aquellos tumores primarios que exhiben una alta expresión de marcadores de células madre.

(2) El segundo escenario sería aquel en el que el estatus de CMMet se adquiere, bien por el efecto de citoquinas o bien por el mecanismo de transición epitelial-mesenquimatosa (Leer más), ambos promotores de la expresión de rasgos propios de las CMCs.

Para que las CMCs se conviertan realmente en CMMet hacen falta además modificaciones en el genoma de estas células. Y éstas no seran aquellas mutaciones clásicas vinculadas a la iniciación o progresión del tumor, sino otras distintas (regulaciones epigenéticas y metabólicas) que implicaran la mutación de genes que directamente no serán oncogénicos pero que tendrán su efecto en desequilibrios del crecimiento celular, capacidad de invasión y capacidad de autorenovación.

Metástasis de adenocarcinoma apocrino al hueso

Metástasis de adenocarcinoma apocrino al hueso

Y tal como mencionamos arriba, la adquisición de este fenotipo metastático ya está presente en el tumor primario, antes de que las CMMet se extiendan. Es un fenotipo forjado por contacto directo de las células neoplásicas que constituyen el frente de crecimiento del tumor con el estroma reactivo que la rodea, la hipoxia y la confrontación de estas células con la respuesta inmunológica del paciente. La presión de selección que ejercen estos elementos llega al punto de determinar el órgano de metástasis en función del tipo de estroma en el que crece el tumor primario. Ya hemos comentado en este blog que la infiltración ganglionar no es siempre sinónimo de metástasis contrariamente a lo que se presume habitualmente (Leer más). En la mayoría de casos sólo es indicativo de una alta agresividad de la neioplasia. Cuando diagnosticamos un tumor de mama, la preocupación constante de los clínicos por saber si el tumor está o no afectando el ganglio regional contrasta con el significado real de este hallazgo porque estas células que se estan extendiendo de forma precoz al ganglio no habrán tenido tiempo todavía, a diferencia de las que permanezcan en el tumor primario, de adquirir los rasgos que las convertirán en metastáticas a través de los mecanismos anteriormente mencionados.

 

(¿ Voy a provocar una metástasis con la biopsia ?)

Indpendientemente de que el tumor se haya extirpado con márgenes más o menos limpios, ya sabemos qué células, cuándo se formaron y cuando pudieron haber abandonado el tumor aquellas que estaban destinadas a a producir la metástasis. Hasta qué punto la manipulación del tumor pata tomar una biopsia va a influir en la formación de metástasis ?

Los órganos que van a verse afectados por la metástasis no lo serán por el hecho de que las células neoplásicas estén en la circulación. El espectro de posibles tejidos afectados dependerá de cada tipo de tumor en concreto. Más allá del papel pasivo de la circulación sanguínea, la diseminación de las células cancerígenas vendrá influenciada por las características propias de las células tumorales, factores paracrinos, proteasas, componentes del estroma e interacciones con las plaquetas. Que un determinado órgano pueda verse afectado no sólo requerirá que las CMCs lo alcancen, sino también de que éstas pueden sobrevivir y crecer en él.

Puesto que, afortunadamente, los factores anteriormente mencionados serán distintos en este órgano de aquellos presentes en el foco tumoral primario, la mayoría de la CMCs morirán. De hecho, las células neoplásicas metastatizan mejor en el tumor de origen que en un órgano distante (“autosembrado tumoral”). Haberlas empujado hacia la circulación al tomar la biopsia no implica necesariamente que vaya a haber metástasis. Cuando encuentren un tejido/órgano que, en mayor o menor medida, emule las condiciones del tumor primario que favorecieron que se formaran CMMet, éstas proliferarán y entonces habrá metástasis (“nicho metastatico”). Y la formación de este nicho puede entenderse tanto desde un punto de vista físico como también funcional. Ejemplos de nichos metastáticos físicos son los espacios perivasculares o el propio nicho de celulas madre del órgano invadido. Otra forma de nicho es aquel inducido de forma paracrina, bien por las células endoteliales de una zona de metástasis, o bien por el mismo tumor primario que puede ser capaz de promover la formación de nichos premetastáticos en órganos distantes a través de la secreción de citoquinas. Y una tercera forma de generar este ambiente favorable es a través de la expresión de componentes de la matriz extracelular por parte de las mismas células neoplásicas que las ayudarán a sobrevivir durante la micrometastásis.

 

Extirpar una neoplasia con el margen más amplio posible (especialmente en lesiones mesenquimatosas escasamente metastáticas y muy agresivas a nivel local) y evitar manipular en exceso la lesión es muy importante. Pero de igual forma es también fundamental ser conscientes de qué riesgos no vamos a poder controlar.

Oskarsson, T, Batlle, E, Massagué, J. Metastatic Stem Cells: Sources, Niches, and Vital Pathways. Cell Stem Cell, 14 (2014)

 

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E. Enfisema, escirroso

Format vademecum 12 - Versión 2

m. (Patol. general) Comportamiento infiltrativo de una neoplasia, habitualmente epitelial, que provoca una marcada fibrosis. Característico de ciertos carcinomas.
[skirro- σκιρρός gr. ‘tumor duro’]

Las neoplasias generan en mayor o menor medida un estroma parecido al tejido cicatricial (estroma tumoral). A diferencia del tejido de granulación normal, el estroma tumoral está formado por vasos escasamente diferenciados, permeables de forma permanente, que favorecen una fuerte presión intersticial y una extravasación contínua de macromoléculas (fibrina, fibronectina, proteoglicanos, glicosaminoglicanos) las cuales inducirán la migración de células estromales normales. Cuando este tejido madura, el colageno (I, III y V) domina sobre los vasos que van desapareciendo hasta dar lugar a una reacción escirrosa (sin. desmoplasia).

Carcinoma gástrico escirroso

Carcinoma gástrico escirroso

Format vademecum 13

m. (Patol. Neumol.) Tumefacción producida por aire o gas en el tejido pulmonar. Centrolobular cuando afecta bronquiolos terminales y alveolos adyacentes, panacinar o panlobular si afecta uniformemente un lóbulo, paraseptal si afecta alveolos distales adyacentes a los septos y paracicatricial cuando tiene lugar adyacente a áreas de fibrosis.
lat. renacent. emphysēma de gr. emphȳ́sēma ἐμφύσημα [en ἐν gr. ‘en’ + phys- φῡσάω gr. ‘soplar’ + -ē-ma gr. ]

∼ alveolar (vesicular). distensión anormal de los alveolos acompañada de destrucción de la pared alveolar. Es una lesión irreversible, al contrario que la distensión alveolar.

∼ intersticial. presencia de aire en áreas interlobulares, espacio subpleural u otras zonas del intersticio.

Áreas de enfisema adyacentes a zonas de pneumonía

Áreas de enfisema adyacentes a zonas de pneumonía

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COX2 en cánceres animales

Ocurre a menudo en medicina, y la medicina veterinaria no es una excepción, que ciertas técnicas diagnósticas o terapéuticas novedosas son acogidas con tanto entusiasmo que nos lleva a precipitamos en su uso sin antes existir una evidencia científica sólida para que éste sea generalizado. El caso del COX2 es un ejemplo de esta situación. Hoy queremos recomendaros la lectura de un interesante artículo sobre el COX2, recientemente publicado en Veterinary Pathology.

 Expresión de cicloxigenasa-2 (COX2) en los cánceres de animales domésticos

COX2 es una proteína con actividad enzimática que participa en la biosíntesis de las prostaglandinas, metabolitos derivados del ácido araquidónico que, aparte de importantes funciones fisiológicas, juegan un papel activo en el desarrollo y progresión del cáncer.

Especialmente durante la última década se ha estudiado la expresión de esta enzima en multitud de procesos malignos en animales domésticos. De forma similar a lo observado en la especie humana, se ha sugerido que la expresión de esta enzima es de valor pronóstico en algunas neoplasias del perro, gato y otros mamíferos, especialmente en algunas formas de carcinoma mamario, el carcinoma de células transicionales (CCT), el carcinoma prostático, el carcinoma de células escamosas y el osteosarcoma entre otros. Se ha observado que existe una correlación entre la sobreexpresión de esta enzima en un tumor y la capacidad de crecimiento y progresión del propio tumor.  Por otro lado, se ha demostrado in vitro que la inhibición de la COX2 disminuye la proliferación de células neoplásicas en líneas celulares de CCT y carcinomas mamarios caninos, lo que sugiere que la inhibición in vivo de esta enzima mediante antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) debería ayudar al control del crecimiento y progresión tumoral.

Sin embargo,  los estudios realizados hasta el momento sugieren solamente la utilidad de COX2 como factor pronóstico en ciertos tipos de neoplasia (carcinomas mamarios y osteosarcomas). Para el resto de tumores, el valor pronóstico de COX2 es inconsistente  y la efectividad de fármacos inhibidores de COX2 se limita al carcinoma de células de transición canino.  Se ha observado de hecho que la valoración de los niveles de COX2 no es siempre es útil para predecir la respuesta de la neoplasia al tratamiento con AINEs. La explicación más plausible es que la medición de la expresión de COX2 en un tumor no siempre es equivalente a su actividad enzimática y, por consiguiente, de los niveles de prostaglandinas producidas por el tumor. Además, el crecimiento neoplásico es un proceso complejo en el que son muchos los factores que determinan la adquisición de capacidad invasiva y metastásica por parte de una lesión maligna.

Así pues, a pesar de que COX2 puede representar un factor pronóstico en algunos tipos de neoplasia y aún cuando algunos estudios con inhibidores de esta enzima son prometedores en el control del crecimiento y progresión de ciertos tumores, aún se necesita un mayor número de investigaciones para hacer extensible el uso de estos fármacos como quimioterapeúticos en animales.

Cyclooxygenase-2 Expression in Animal Cancers

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I. Involución, Índice mitótico

f. – (Patol. General)    Regresión. Se aplica a tumores que degeneran y desaparecen a través de distintos mecanismos: (a) por isquemia, cuando se afecta la vascularización del tumor, (b) por un desequilibrio en su dinámica de crecimiento, cuando se resecciona una parte del tumor o (c ) cuando el individuo desarrolla una respuesta inmunológica efectiva frente a la neoplasia (en papilomas, tumores venéreos transmisbles, histiocitomas, etc)

1. m. – (Patol. General)  Sensu stricto corresponde al número de células en mitosis por unidad de 1000 células. También se define como el número de mitosis por campo de 400 x (high power field; hpf) contando diferentes campos (hasta 10). Puede clasificarse como bajo, medio y alto, pero el el índice concreto (mitosis x 10 hpf) puede ser distinto para cada tipo de tumor.

2. m. (Patol. General) Junto con la necrosis y la diferenciación, el índice mitótico (IM) define el grado histológico. Una escasa diferenciación, una intensa necrosis y un IM alto equivalen a un tumor de grado alto, es decir, de marcada agresividad. Pero el IM no siempre es sinónimo de malignidad. Tumores benignos como los histiocitomas tienen un IM alto, y muchos tumores malignos pueden tener un IM bajo. Existe la teoría, no demostrada, según la cual una vez se ha extirpado una neoplasia, las células que han inicado la mitosis pueden terminarla durante el transporte de la muestra hasta el laboratorio de patología.

Osteosarcoma. Mitosis


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Neoplasias Intestinales en Gatos

Los tumores digestivos en la especie felina representan una parte muy importante de los procesos neoplásicos que afectan a esta especie (37% de todas la neoplasias). A pesar de ello, el estudio más amplio realizado hasta el momento sobre tumores intestinales en gatos abarcaba 122 individuos. En este estudio, se amplia la muestra de animales hasta 1129 casos, por lo que represwenta la aproximación más objetiva a este tipo de proceso.

El trabajo que aquí se presenta analizó casos de neoplasia intestinal felina que abarcaban un período de 40 años. El estudio demuestra que el tumor intestinal más frecuente es el linfoma seguido de adenocarcinomas. Otro hallazgo del estudio fue el riesgo a desarrollar este tipo de proceso que presentan los Siameses de más de 7 años. El estudio también describe los rasgos epidemiológicos de otros tipos de neoplasia intestinal felina (mastocitomas, carcinomas de células escamosas, fibrosarcomas, hemangiosarcomas, etc).

Recent Trends in Feline Intestinal Neoplasia: an Epidemiological Study of 1,129 Cases in the Veterinary Medical Databse from 1964 to 2004

Journal of the American Animal Hospital Association

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