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Pronóstico de neoplasias («doubting Thomas»)

«Es un tumor que raramente desarrolla un comportamiento maligno por lo que la castración debe conferir un pronóstico favorable, si bien es recomendable mantener un seguimiento».

Esta frase la dicto en todos los comentarios cuando diagnóstico alguno de los varios sertolinomas o seminomas que veo cada semana, a pesar de que tras 25 años de diagnóstico podría contar con los dedos de las manos los que he visto metastatizar. Y no lo digo porque personalmente crea que así es, muy al contrario, sino porque según la bibliografía metastatizan entre un 4 y 14% de los casos. Pero como la patología es una disciplina que no encaja en la medicina basada en la evidencia, me reservo muy mucho de expresar mi opinión. Y hasta ahora, nunca había sabido si esta visión era fruto de una percepción sin fundamento o tenía algún atisbo de realidad, pero tras leer las reflexiones de Meuten et al. (Vet Pathol, 2018) lo veo claro.

Si confrontamos dos sistemas de gradación distintos para una misma neoplasia, al menos uno de los dos no funcionará. Y los motivos pueden ser varios:

  1. desacuerdo entre patólogos cuando valoran un mismo criterio
  2. poca especificidad de los detalles empleados en los artículos originales
  3. falta de parámetros estandarizados
  4. empleo de demasiadas valoraciones subjetivas
  5. factores que provocan variaciones en los datos (pe. estudios retrospectivos que abarcan periodos tan amplios como para tener diferencias en los métodos de diagnóstico, fase de la enfermedad cuando se incluye en el estudio, terapias, etc) los que provocará diferencias en la TSG y ILE.
  6. indefinición del concepto evolución (subjetividad de los propietarios) o supervivencia (ausencia de autopsias que desvinculen los procesos)

Estas variaciones suceden tanto en medicina humana como en veterinaria, pero en la medicina de pequeños

Osteosarcoma

animales se ven acrecentadas por la limitación de los datos clínicos, variabilidad de los tratamientos, así como factores emocionales y económicos que influyen en la eutanasia.

Un sistema de gradación no sirve para nada sino predice el comportamiento de una neoplasia y actualmente, no está nada claro, de entre los diferentes sistemas de gradación en veterinaria cuál ofrece información útil sobre el pronóstico de un tumor cuando éste sistema se aplica a poblaciones distintas de animales, propietarios, tratamientos y patólogos. Basta tener presente que en oncología humana, de 53 estudios preclínicos de referencia, estudios posteriores sólo confirmaron los resultados en un 11% de los casos(1) Si queremos que nuestros resultados sean comparables entre diferentes estudios, los parámetros que empleen oncólogos, biólogos y patólogos deben estar suficientemente estandarizados y detallados como para que siempre puedan replicarse. Quizás los resultados no se replicarán, pero los métodos siempre deben hacerlo.

Un sistema de gradación no sirve para nada sino predice el comportamiento de una neoplasia

Otro aspecto importante es validar el sistema de gradación. Muchos sistemas de gradación y métodos de pronóstico se han propuesto a partir de muestras pequeñas de animales a menudo valoradas sólo por un investigador y que, posteriormente, se han demostrado inútiles. En medicina veterinaria disponemos de trabajos que proponen sistemas de gradación, clasificación y formas de pronosticar la evolución de neoplasias pero no hay suficientes estudios dirigidos a confirmar o rechazar la validez de estos sistemas. Esto es lo que se han propuesto realizar Schott et al. (2) en el caso de osteosarcomas caninos. El trabajo de Schott et al. es muy interesante porque pone sobre la mesa de forma explícita la cuestión sobre si estamos aplicando de forma correcta las herramientas para prever el comportamiento del cáncer en animales. Los autores aplican dos de los sistemas de gradación publicados hasta ahora para osteosarcomas, y ninguno es capaz de predecir el tiempo medio de supervivencia ni el intervalo libre de enfermedad. Y aunque el sistema anticipase el comportamiento del tumor de forma acertada en un 90% de los casos, lo cual sería excelente, qué sucede con el resto de casos en que no lo hace ? Los mastocitomas son uno de los tumores que más a menudo diagnosticamos y, a pesar de haberse publicado hasta la saciedad sobre su clasificación, en el comentario de todos los informes nos vemos obligados a advertir que el pronóstico está basado en valores estadísticos para no pillarnos los dedos cuando preveamos su evolución.

no hay suficientes estudios dirigidos a confirmar o rechazar la validez de estos sistemas

La gradación de los neoplasias se basa fundamental en (1) el pleomorfismo (diferenciación), (2) la necrosis i (3) el índice mitótico. Cuando valoro una neoplasia que recibo para una segunda opinión, no es extraño que no coincida con el nivel de pleomorfismo que se le adjudica en el informe original, pero es que si muestro el mismo tumor a uno de mis compañeros patólogos que diagnostican a mi lado lo más probable es que tampoco coincida con mi opinión. En medicina veterinaria nunca, ni nosotros ni nadie, valora la necrosis a nivel

Astronomy Trek

histológico de forma conjunta a la necrosis que presenta el tumor a nivel macroscópico, tal como se realiza en patología humana. Si a ello le añadimos el hecho de que a los técnicos de laboratorio en veterinaria se los adiestra en evitar la toma de material necrótico en el tallado de las biopsias, qué narices estamos valorando cuando determinamos el grado de un tumor basado en la necrosis ? Y a pesar de que (por experiencia telefónica) una de las máximas preocupaciones de los clínicos y oncólogos veterinarios es que les facilite el índice mitótico de una neoplasia, tras casi 30 años diagnosticando todavía nadie me ha dicho en que parte de la neoplasia tengo que valorar el índice mitótico aún a sabiendas de que va a ser muy distinto dependiendo de la zona que examine del tumor.

Tampoco sabemos si los sistemas de gradación son imprecisos porque se evalúan de forma conjunta con parámetros muy variables (diferencias en los tratamientos clínicos, decisiones personales de los propietarios basadas en aspectos económicos o emocionales sobre la eutanasia, etc). Cuando las estadísticas de un estudio de gradación valoran la tasa de supervivencia global de un tumor no tienen en cuenta si el animal era cliente de un consultorio en una pequeña tienda de mascotas o de un centro veterinario de referencia, ni tampoco

Metástasis de carcinoma al hueso

contemplan si el animal era la mascota de un pensionista o de una familia con una renta de 200.000 €. O quizás es la histopatología misma la que es demasiado imprecisa. No tenemos la capacidad de la patología humana para recopilar información sobre la historia clínica y la evolución de los casos. A menudo, la información clínica que recibimos cuando se nos remite la biopsia es una cruz sobre la silueta del animal.

Podemos hacer el ejercicio, aunque no lo recomiendo, de reexaminar un artículo que haya propuesto un sistema de gradación y comprobar si cuando nos informa sobre el tanto por ciento de recidivas o de la mortalidad asociada al tumor estos valores se contrastaron con la realización de segundas biopsias y de autopsias completas en el 100% de los animales que formaron parte de la muestra. Sino es así, en lugar de hablar de recidivas, metástasis e intervalos libre de enfermedad podríamos empezar a hablar de posibles recidivas, posibles metástasis y intervalos libres de enfermedad aproximados. Cuantos artículos habéis visto en veterinaria que modifiquen o corrijan sistemas de gradación en base a las observaciones recogidas tras años años aplicación de un sistema ? Los seguimientos a largo plazo en medicina humana han supuesto modificaciones en el diagnóstico y pronóstico de diferentes neoplasias.

La incredulidad de Santo Tomas. Caravaggio. Wiquipedia

No quiero ser tan incrédulo como Santo Tomás, de manera que sólo me queda que pensar que ha sido cuestión buena suerte que raramente vea desarrollar metástasis a los sarcomas de tejidos blandos de grado alto que alcanzan el 44% de capacidad metastática, o que ha sido cuestión de mala suerte que metastaticen aquellos los mastocitomas de bajo grado que sólo provocan mortalidad en un 4% de los casos.

  1. Begley, CG, Ellis, LM. Raise standards for preclinical cancer research. Nature. 2012;483(7391):531–533
  2. Don Meuten, John S. Munday, Marlene Hauck Time to Standardize? Time to Validate? Vet Pathol. 2018; 55(2): 195-199

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Significado pronóstico del tipo de tumor mamario en perros

Hasta ahora no se disponía de datos significiativos que permitiesen intepretar que le sucederá a un perro perro en función del tipo concreto de neoplasia mamaria. Actualmente, el pronóstico se valora con criterios generalistas como son el tamaño del tumor y la presencia de metástasis locales o distantes, (2) el tipo histológico pero de forma muy restringida y, especialmente, (3) el grado de la neoplasia.

Carcinoma tubular. Perro

En 2011, se propuso una nueva clasificación histológica de las neoplasias mamarias, muy detallada, que incluía 27 tipos de neoplasia malignos y 7 benignos. Tres estudios posteriores, dos retrospectivos y uno prospectivo, vinieron a validar la utilidad pronóstico de esta clasificación, pero a partir de muestras que no permitían representar las formas más frecuentes de neoplasia en una proporción significativa.

Por primera vez, un reciente estudio ha conseguido, a partir de una muestra muy amplia de animales, representar 14 de los tipos más frecuentes de neoplasia mamaria canina y determinar su significado pronóstico de forma específica para cada tipo de tumor en referencia a la tasa de supervivencia global (TSG) en el primer y segundo año, el índice de recidivas y el desarrollo de metástasis distantes.

El trabajo no será de libre consulta desafortunadamente hasta Julio de 2018, pero podemos comentar a modo de ejemplo algunos resultados interesantes.

  • La clasificación del 2011 preve de forma significativa la TSG, las recidivas y las metástasis.
  • Los carcinomas anaplásicos y los carcinosarcomas son las neoplasias más agresivas, con la capacidad de metástasis más elevada.
  • Los carcinomas escamosos, los comedocarcinomas y los carcinomas sólidos son neoplasias de evolución lenta pero que también presentan una significativa capacidad de metástasis.
  • Los carcinomas complejos tienen una expectativa de supervivencia mayor que los carcinomas tubulopapilares, los intraductales y los mioepiteliomas malignos
  • Los carcinomas tubulares simples y complejos presentan una elevada TSG
  • Los carcinomas escamosos presentan la tasa más alta de recidivas, mayor incluso que los carcinomas anaplásicos y los carcinosarcomas.

El trabajo también examina el valor pronóstico del grado, la invasión vascular y la afectación de márgenes.

 

Prognostic Signifcance of canine Mammary Tumor Histologic Subtypes: An Observational Cohort Study of 229 Cases. Vet Pathol 2017, Vol 54(4): 571-578

 

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Todo es relativo

En casos de neoplasia, dos dudas recurrentes en nuestro trabajo son: (1) –qué riesgo hay de que se extienda un tumor si lo manipulo para tomar una biopsia ? y, una vez diagnosticado, (2) – están afectados los márgenes ? A priori, ambas nos parecen cuestiones fundamentales, pero quizás su importancia se vuelve relativa tras leer el siguiente resumen de un excelente artículo de revisión publicado en la revista Cell (Oskarsson, Batlle y Massagué).

 

Sin pausa, una neoplasia libera células tumorales a la sangre, la gran mayoría de las cuales mueren o son destruídas por el sistema inmunológico. Una fracción muy pequeña de estas células que ha abandonado el tumor primario, sin embargo, sobrevive, permanece de forma durmiente durante meses o años y, finalmente, da lugar a una metástasis. Son las células iniciadoras de tumor o células madre cancerígenas (CMCs).

(¿ Están afectados los márgenes ?)

Cuando se extirpa una neoplasia con amplios márgenes la enfermedad no desaparece necesariamente. Cuando la neoplasia se manifiesta clínicamente, el tumor suele haber liberado ya miles de células neoplásicas a la circulación sanguínea. Estas células tumorales diseminadas (CTDs) se pueden detectar en pacientes a los que se les ha extirpado el tumor primario de forma completa y no presentan metástasis, en pacientes con pequeñas neoplasias primarias y en pacientes tratados y que se consideran libres de enfermedad clínica. La médula ósea, el hígado, el riñón y el corazón son ejemplos de órganos que, sin que se desarrolle metástasis, pueden hospedar estas células.

Los tratamientos antineoplásicos pueden eliminar CTDs residuales pero algunas sobrevivirán porque se encuentran en un estado no proliferativo, durmiente para el cual los antimitóticos y citostáticos no tienen ningún efecto. Además, las CTDs sufren una selección que las protege de la sensibilidad a los fármacos y se benefician de señales protectoras del estroma.

Adenocarcinoma apocrino

Adenocarcinoma apocrino

Cualquier CTD no es una célula que en potencia vaya a producir metástasis. Sólo una pequeña parte de las CTDs serán capaces de desarrollar metástasis. Son las células madre metastáticas (CMMet). Las CMMet tienen la capacidad de resolver todos los pasos del intrincado mecanismo que supone una metástasis (entrada en la circulación desde el tumor primario, diseminación, extravasación en órganos, supervivencia en el órgano diana, inducción de latencia, reactivación y colonización). Y estas pocas células “escogidas”, o (1) bien ya existen en el tumor primario desde su inicio o (2) bien se convierten en CMMets a partir de CTDs tras un periodo largo de latencia.

(1) El primer escenario contempla la posibilidad de que las CMMets sean CMCs que se han reactivado en la metástasis. Las CMCs estan arriba de la pirámide jerárquica de la población de un tumor. Ellas dan lugar a las células progenitoras con una capacidad de amplificación transitoria, y éstas a su vez a células tumorales diferenciadas con una escasa capacidad tumorogénica. Sólo las CMCs tienen la capacidad de renovarse de forma prolongada. La idea que asocia la metástasis con las CMCs viene reforzada por el mal pronóstico y elevada capacidad de metástasis de aquellos tumores primarios que exhiben una alta expresión de marcadores de células madre.

(2) El segundo escenario sería aquel en el que el estatus de CMMet se adquiere, bien por el efecto de citoquinas o bien por el mecanismo de transición epitelial-mesenquimatosa (Leer más), ambos promotores de la expresión de rasgos propios de las CMCs.

Para que las CMCs se conviertan realmente en CMMet hacen falta además modificaciones en el genoma de estas células. Y éstas no seran aquellas mutaciones clásicas vinculadas a la iniciación o progresión del tumor, sino otras distintas (regulaciones epigenéticas y metabólicas) que implicaran la mutación de genes que directamente no serán oncogénicos pero que tendrán su efecto en desequilibrios del crecimiento celular, capacidad de invasión y capacidad de autorenovación.

Metástasis de adenocarcinoma apocrino al hueso

Metástasis de adenocarcinoma apocrino al hueso

Y tal como mencionamos arriba, la adquisición de este fenotipo metastático ya está presente en el tumor primario, antes de que las CMMet se extiendan. Es un fenotipo forjado por contacto directo de las células neoplásicas que constituyen el frente de crecimiento del tumor con el estroma reactivo que la rodea, la hipoxia y la confrontación de estas células con la respuesta inmunológica del paciente. La presión de selección que ejercen estos elementos llega al punto de determinar el órgano de metástasis en función del tipo de estroma en el que crece el tumor primario. Ya hemos comentado en este blog que la infiltración ganglionar no es siempre sinónimo de metástasis contrariamente a lo que se presume habitualmente (Leer más). En la mayoría de casos sólo es indicativo de una alta agresividad de la neioplasia. Cuando diagnosticamos un tumor de mama, la preocupación constante de los clínicos por saber si el tumor está o no afectando el ganglio regional contrasta con el significado real de este hallazgo porque estas células que se estan extendiendo de forma precoz al ganglio no habrán tenido tiempo todavía, a diferencia de las que permanezcan en el tumor primario, de adquirir los rasgos que las convertirán en metastáticas a través de los mecanismos anteriormente mencionados.

 

(¿ Voy a provocar una metástasis con la biopsia ?)

Indpendientemente de que el tumor se haya extirpado con márgenes más o menos limpios, ya sabemos qué células, cuándo se formaron y cuando pudieron haber abandonado el tumor aquellas que estaban destinadas a a producir la metástasis. Hasta qué punto la manipulación del tumor pata tomar una biopsia va a influir en la formación de metástasis ?

Los órganos que van a verse afectados por la metástasis no lo serán por el hecho de que las células neoplásicas estén en la circulación. El espectro de posibles tejidos afectados dependerá de cada tipo de tumor en concreto. Más allá del papel pasivo de la circulación sanguínea, la diseminación de las células cancerígenas vendrá influenciada por las características propias de las células tumorales, factores paracrinos, proteasas, componentes del estroma e interacciones con las plaquetas. Que un determinado órgano pueda verse afectado no sólo requerirá que las CMCs lo alcancen, sino también de que éstas pueden sobrevivir y crecer en él.

Puesto que, afortunadamente, los factores anteriormente mencionados serán distintos en este órgano de aquellos presentes en el foco tumoral primario, la mayoría de la CMCs morirán. De hecho, las células neoplásicas metastatizan mejor en el tumor de origen que en un órgano distante (“autosembrado tumoral”). Haberlas empujado hacia la circulación al tomar la biopsia no implica necesariamente que vaya a haber metástasis. Cuando encuentren un tejido/órgano que, en mayor o menor medida, emule las condiciones del tumor primario que favorecieron que se formaran CMMet, éstas proliferarán y entonces habrá metástasis (“nicho metastatico”). Y la formación de este nicho puede entenderse tanto desde un punto de vista físico como también funcional. Ejemplos de nichos metastáticos físicos son los espacios perivasculares o el propio nicho de celulas madre del órgano invadido. Otra forma de nicho es aquel inducido de forma paracrina, bien por las células endoteliales de una zona de metástasis, o bien por el mismo tumor primario que puede ser capaz de promover la formación de nichos premetastáticos en órganos distantes a través de la secreción de citoquinas. Y una tercera forma de generar este ambiente favorable es a través de la expresión de componentes de la matriz extracelular por parte de las mismas células neoplásicas que las ayudarán a sobrevivir durante la micrometastásis.

 

Extirpar una neoplasia con el margen más amplio posible (especialmente en lesiones mesenquimatosas escasamente metastáticas y muy agresivas a nivel local) y evitar manipular en exceso la lesión es muy importante. Pero de igual forma es también fundamental ser conscientes de qué riesgos no vamos a poder controlar.

Oskarsson, T, Batlle, E, Massagué, J. Metastatic Stem Cells: Sources, Niches, and Vital Pathways. Cell Stem Cell, 14 (2014)

 

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Agresividad de los carcinomas mamarios felinos (La mujer del César). Segunda parte

Sobre los carcinomas mamarios felinos y su capacidad de metástasis, publicamos anteriormente un artículo en el cual, a través del examen de moléculas de adhesión, pusimos de manifiesto el papel que juega el mecanismo de transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) en la biología de este tipo de neoplasia (Mecanismos de metástasis en carcinomas mamarios felinos).  La adquisición de un fenotipo maligno en carcinomas de la gata está relacionado con trastornos en la expresión de las proteínas de transmembrana que regulan las adhesiones celulares (cadherinas). Aquellos tumores que conservan un fenotipo epitelial (E-cadherina β-catenina) acaban mostrando una menor agresividad frente a los que lo pierden durante su desarrollo. En otras palabras, la malignidad de un carcinoma de mama en gatos depende, al menos en parte, de que las células del tumor dejen de ser epiteliales tal como las entendemos.

Pero como reza el dicho, a veces las cosas no sólo deben serlo sino también parecerlo. En nuestro caso lo parecía pero queríamos saber si lo era. Es por ello que en este nuevo trabajo hemos investigando si la malignidad de los carcinomas mamarios en la especie felina puede estar asociada a otros cambios en su fenotipo más allá de la pérdida de rasgos epiteliales por parte de las células neoplásicas. Es decir, si se cumple el mecanismo propuesto por la teoría EMT hasta el extremo de que el tumor maligno no sólo deje de ser epitelial y parezca mesenquimatoso, sino que adquiera realmente rasgos mesenquimatosos.

Plutarco. Wikipedia

Plutarco. Wikipedia

N-cadherina es una molécula de adhesión propia de células mesenquimatosas y que es expresada por las células neurales y los fibroblastos pero no por las células epiteliales. En medicina humana, se ha demostrado, sin embargo, su expresión en neoplasias carcinomatosas, poniendo de manifiesto su utilidad para reconocer la EMT. La N-cadherina favorece un estado de adhesión dinámica que permite que las células neoplásicas se adhieran o desprendan del tumor primario. Además, la combinación de N-cadherina con un factor de crecimiento (FGF) aumenta la expresión de metaloproteinasa 9 incrementando así la invasividad de las células neoplásicas.

Diapositiva1

Expresión de N-cadherina en carcinoma felino metastático (Veterinary Pathology, 2014)

En este estudio valoramos si existía expresión de N-cadherina en diferentes tipos de neoplasias mamarias felinas tanto benignas como malignas, y si ésta estaba correlacionada con dos factores de pronóstico (la presencia de metástasis regionales y el grado del tumor). El estudio reveló la correlación entre la expresión de N-cadherina, la presencia de metástasis y el grado histológico de la neoplasia. Es decir, la expresión de N-cadherina no sólo confirma la adquisición de este fenotipo mesenquimatoso por parte de los carcinomas más agresivos (corroborando la teoría EMT), sino que puede interpretarse como un signo de malignidad que en un futuro cercano podría emplearse como marcador pronóstico. Igual que Pompeya no sólo debía ser sino también parecer honesta, los carcinomas de mamas felinos más agresivos no sólo parecen sino que son también mesenquimatosos.

 

 

 

N-cadherin expression in feline mammary tumors is associated with a reduced E-cadherin expression and the presence of regional metastasis

Buendia AJ, Peñafiel-Verdu C, , Navarro JA, Vilafranca M, Sánchez J

Veterinary Pathology November 2014 vol 51 no.4 755-758

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Significado real de la metástasis ganglionar

Una de las cuestiones que se nos plantea con mayor frecuencia en un examen histopatológico es la presencia o no de afectación ganglionar en casos de neoplasia. Tras diagnosticar un tumor si, por  nuestro descuido, no valoramos la presencia o ausencia de afectación ganglionar, podemos dar por segura la llamada del veterinario reclamando este aspecto.

melanoma metastásico

Metástasis de melanoma

Que exista o no metástasis ganglionar tiene, desde un punto de vista clínico, una gran implicación en el tratamiento y pronóstico de un proceso neoplásico, porque se atribuye a la circulación linfática el papel de diseminar las células tumorales. De hecho, los dos sistemas de clasificación propuestos para determinar la fase clínica de un tumor tienen en cuenta la presencia o ausencia de metástasis ganglionar. El sistema original de clasificación de la OMS, sin embargo, confiere mayor importancia al tamaño del tumor que a la afectación ganglionar, mientras que el sistema modificado atribuye mayor importancia a la metástasis que el sistema original (cabe destacar que no se ha podido demostrar el valor pronóstico de ninguno de los dos sistemas en estudios controlados). Sin embargo, las metástasis ganglionares por si mismas no son letales y en la mayoría de casos pueden extirparse sin dificultad. Hasta que punto son importantes por tanto las metástasis al ganglio linfatico en el caso de un tumor ?

Por ejemplo. En tumores de mama caninos, la metástasis ganglionar está relacionada con un mayor riesgo de metástasis distantes y mortalidad asociada al tumor. Pero este valor pronóstico sólo es válido en análisis univariables. A diferencia del grado histológico y del tamaño del tumor, la afectación del ganglio linfático pierde su valor pronóstico cuando se valora en un modelo multivariable. Es decir, la extensión de células tumorales al ganglio linfático en tumores de mama no es un factor pronóstico independiente.

Cuando redactamos un informe y describimos la presencia de células neoplásicas en el ganglio, los patólogos tenemos la sensación de que estamos condenando al animal, y las dudas que nos surgen son del tipo:

            – Cómo se considerará el pronóstico ?

            – Qué planteamiento terapéutico se propondrá ?

            – Cómo se transmitirá este aspecto al propietario ?

En relación a esto, recordar algunos aspectos observados en metástasis ganglionares en tumores de la especie humana quizás nos puede ayudar a interpretar este fenómeno de otra forma:

I.     La metástasis ganglionar por si misma no implica un riesgo para la vida. Existe una amplia bibliografía que corrobora la ineficacia para la evolución clínica de extirpar el ganglio regional en muchos tipos de tumor. Los pacientes no mueren de metástasis ganglionar sino distante, por lo que el pronóstico sólo se mejora evitando las metástasis distantes.

II.     El proceso de metástasis es una secuencia de acontecimientos muy compleja. Las células de un tumor no forman una metástasis en un órgano vital por el simple hecho de encontrarse en el torrente sanguíneo o linfático.

III.     Las metástasis son selectivas. Las células de un tumor metastatizan a determinados tejidos/órganos y no a otros (“zip-code concept”) El carcinoma tiroideo papilar en jóvenes casi siempre produce metástasis ganglionar pero casi nunca distante y no pasa nada si no se extirpa la metástasis ganglionar. Algo parecido sucede en carcinoides hepáticos y tumores pancréticos endocrinos. La reseccion de metástasis vitales en carcinoma colorectal y sarcomas prolonga la supervivencia aunque exista una liberación contínua de células neoplásicas a la circulación.

IV.     Los pacientes libres de metástasis ganglionar y de médula ósea tienen un buen pronóstico a los 4 años en un 95% de casos, frente al 50% si tienen micrometástasis. Si tienen micrometástasis, sin embargo, el pronóstico hasta los 4 años es bueno en el 85% de los casos, indicando que las metástasis estrictamente si son indicadores de mal pronóstico pero no predicen la metástasis distante.

–       El 25% de pacientes humanos con tumores mamarios T1a y el 35% con T1b tienen metástasis en médula, pero un ILE de 20 años en el 95% y 90% respectivamente.

–       Desde un punto de vista terapéutico, los tumores de mama que generan micrometástasis (entre 0,2 y 2 mm) o células tumorales aisladas (<0,2 mm) en el ganglio se consideran como tumores no metastásicos. Mientras, las clasificaciones clínicas usadas en perros y gatos consideran estas lesiones como metástasis ganglionares, a pesar de que se ha desmostrado la ausencia de relación entre las micrometástasis y la TSG y el ILE en en el perro (!).

–       Los pacientes a los que no se exitrpa la mama y no muestran afectación ganglionar clínicamente, tienen un riesgo tras la radioterapia de desarrollar metástasis g. en un 2%.

V.     La ausencia de metástasis ganglionar puede no ser representativa (“skip metastasis”) Las células más agresivas de un tumor no tienen porqué extenderse a ganglios regionales. Pueden alojarse en otros órganos y quedar dormidas durante años hasta que exista inmunosupresión. Los pacientes “curados” de un tumor de múltiple origen (cérvix, próstata, pulmón, hígado, riñón, piel, glioblastoma) pueden transmitir la neoplasia al receptor en un 50% de los casos, cuando son donantes torácicos (corazón o pulmón)

VI.     No hay diferencias en la Tasa de Supervivencia Global en los pacientes sometidos a extirpación completa del ganglio respecto a los que no se extirpa o se extirpa parcialmente en melanoma, cancer cervical y de la cabeza, gástrico, colorectal y especialmente mamario.

VII.     En casos de carcinoma gástrico, si la afectación ganglionar se limita a células aisladas, la resección del tumor primario provoca la desaparación de las células neoplásicas en el ganglio linfático indicando que estas células no pueden sobrevivir si no se produce un aporte contínuo de nuevas células y nutrientes derivados del tumor primario.

Émbolos metastásicos de un carcinoma en vasos linfáticos

Émbolos metastásicos de un carcinoma en vasos linfáticos

Hasta que punto, entonces, las metástasis que se desarrollan en órganos vitales son producto de una extensión de las células que han metastatizado al ganglio linfático ? Son realmente los ganglios linfáticos una estación intermedia hacia el desarrollo de metástasis en órganos vitales ? la detección de metástasis ganglionar condena al animal ? Existe una amplia discusión sobre el patrón denominado de “sólo metástasis ganglionar” sin el mal pronóstico de una mestástasis en un órgano vital (otras metástasis no vitales son las cutáneas, subcutáneas y óseas). Todas estas observaciones, así como el valor pronóstico real comprobado en estudios univariables y mutlivariables en medicina veterinaria, sugieren que las metástasis ganglionares deberían interpretarse con cautela, tanto en sentido positivo como negativo.

El ganglio linfático puede representar una barrera mecánica e inmunológica para el desarrolo del tumor aunque esta capacidad parece ser temporal y limitada a las primeras fases de la afectación ganglionar, y sólo válida para determinadas metástasis de células aisladas o micrometástasis. En este sentido, es importante distinguir entre micrometástasis y aquellas metástasis que suplantan gran cantidd de tejido linfoide (metástasis de substitución) (> 2 mm), las cuales si estan relacionadas de forma más significativa con un mal pronóstico post-quirúrgico.

En otros casos, las células neoplásicas que metastatizan al ganglio puede que no tengan la capacidad de extravasar y metastatizar en otros órganos. De hecho, quizás no son las mismas células que produciran las metástasis orgánicas ya que otros pacientes mueren por metástasis vitales sin que exista metástasis ganglionar (“skip metastasis”). Las células que libera un tumor pueden correr en sangre durante años aunque clínicamente no exista enfermedad. Solamente cuando se produzca angiogénesis y las condiciones metabólicas “adecuadas” estas células se implantan y producen la metástasis.

La conclusión de estudios clínicos a largo plazo es que las metástasis ganglionares por si mismas no determinan un mal pronóstico (extirpar el ganglio afectado en algunos casos no va a aumentar la supervivencia y la afectación no va a condenar al animal). Sí son, sin embargo, indicadoras de que el tumor del que derivan puede tener capacidad de provocar metástasis distantes.

Una metástasis ganglionar no es banal. Pero deberíamos acostumbrarnos a valorarla en su justa medidad. La presencia de metástasis en ganglio, más que una implicación en una reducción de la supervivencia, determina la agresividad del tumor y condiciona la pauta terapéutica.

Regional Lymph Node Metastases; a Singular Manifestation of the Process of Clinical Metastases in Cancer: Contemporary Animal Research and Clinical Reports Suggest Unifying Concepts. Annal of Surgical Oncology 14(6):1790-1800 (2007)

Limited Capability of Regional Lymph Nodes to Eradicate Metastatic Cancer Cells. Cancer Research 64:8239-8248(2004)

Biological Significance of Isolated Tumor Cells and Micrometastasis in Lymph Nodes Evaluated Using a Green Fluorescent Protein−Tagged Human Gastric Cancer Cell Line. cancer Research 12:361-368 (2006)

Lymphatics, lymph nodes and the immune system: barriers and gateways for cancer spread. Clinical Experimental Metastasis 29:729-736 (2012)

Tumor metastasis and the lymphatic vasculature. International Journal of Cancer 125:2747-2756 (2009)

Development, Anatomy, Histology, Lymphatic Drainage, Clinical Features, and Cell Differentiation Markers of Canine Mammary Gland Neoplasms. Veterinary Pathology 48(1):85-97 (2011)

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Metástasis en trayecto de aspiración de un adenocarcinoma pulmonar

El artículo describe un caso una perra Cairn terrier de 7 años, a la que se le practicó una aspiración con aguja fina (AGF) guiada por ecografía de una masa pulmonar con diagnóstico de adenocarcinoma. Se extirpó el lóbulo pulmonar implicado y las radiografías a los 6 meses eran normales. A los 12 meses se le detectó una masa dorsal en el tórax que causaba problemas de movilidad. Su localización y las características citológicas de la lesión indicaban un foco de metástasis en el tracto de la punción que se le había practicado hacía un año.

 Existe un solo caso de adenocarcinoma con implantación iatrogénica anteriormente descrito en un gato tras una AGF. Por otra parte, se han publicado casos aislados de implantación neoplásica asociados a aspirados de carcinoma de células de transición u otros tipos tumorales (carcinomas), ya sea por aspirados o por manipulación del tejido tumoral. Este tipo de complicaciones son inusuales en veterinaria. Algunos autores han sugerido que puede ser preferible evitar la realización de AGF en el caso de neoplasias localizadas en cavidades. Sin embargo, en general se considera (y estamos de acuerdo con esta apreciación) que la información que aporta este tipo de técnicas diagnósticas contrarresta los riesgos de metástasis si tenemos en cuenta el reducido número de casos descritos, y especialmente si se pretende llevar a cabo una aproximación quirúrgica y médica acorde con el tipo de neoplasia. Según la información de la que disponemos, en Histovet no hemos diagnosticado ningún caso en el que se haya producido un crecimiento tumoral con características compatibles con una implantación iatrogénica tras una AGF.

 En medicina humana se consideran diferentes factores de riesgo para una implantación iatrogénica: uso de agujas de gran calibre, punciones repetidas, el potencial metastásico del tumor y la inmunosupresión del paciente. No se han descrito factores predisponentes en veterinaria.

Pulmonary adenocarcinoma seeding along a fine needle aspiration tract in a dog.

Veterinary Record

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