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Pruebas Pronóstico (5). Melanomas

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (5) MELANOMAS

VALORACION DEL PRONÓSTICO DE MELANOMAS MEDIANTE DETERMINACIÓN DE CRITERIOS HISTOLOGICOS Y DEL INDICE DE PROLIFERACION Ki67

A pesar de la significativa prevalencia de tumores melanocíticos en perros, no se ha descrito hasta ahora una única técnica de diagnóstico que, por sí misma,  permita distinguir entre un tumor benigno y uno maligno, ni ofrecer predicción sobre el tiempo de supervivencia. Existen además pocos trabajos que se centren en marcadores pronóstico de estos tumores y no se dispone de criterios aceptados universalmente para clasificarlos. Este escenario se agrava por el comportamiento marcadamente dispar de los tumores melanocíticos. A modo de ejemplo, cabe mencionar el caso de los melanomas orales que históricamente se han considerado como altamente agresivos, con una capacidad metastática oscilando entre el 80 i el 100%, mientras que estudios recientes demuestran un pronóstico favorable para un subgrupo de estas neoplasias.

Recientemente, el American College of Veterinary Pathologists (ACVP) ha realizado una estricta revisión sobre la adecuación de todos los esquemas y criterios de clasificación de los melanomas caninos publicados hasta el momento a los parámetros propuestos para la correcta valoración de estudios sobre pronóstico en oncología veterinaria (Recommended Guidelines for the Conduct and Evaluation of Prognostic Studies in Veterinary Oncology, Vet Pathol 2011)

 

Criterios pronóstico clínicos

La localización anatómica del tumor es un criterio pronóstico importante en melanomas caninos. Los melanomas derivados de la zona oral y perioral son en la mayoría de casos agresivos, aunque un subgrupo significativo de tumores orales y labiales tienen un comportamiento benigno. Excluyendo los dígitos, en  melanomas cutáneos hay un predominio de tumores de pronóstico favorable, si bien la capacidad de la histología para distinguir tumores benignos y malignos es menor en comparación con los tumores orales. En otras palabras, el dilema de diagnóstico es identificar los melanomas orales benignos y los melanomas cutáneos malignos. 

Ni el tamaño, ni la simetría, ni la ulceración se han demostrado como factores pronósticos significativos. Incluso el desarrollo de metástasis ganglionar debe interpretarse con cautela teniendo en cuenta que ningún estudio ha analizado la relación entre la afectación ganglionar y el Intervalo Libre de Enfermedad (ILE) o la Tasa de Supervivencia Global (TSG).

Melanoma benigno

Melanoma benigno

Criterios pronóstico histológicos

La atipia nuclear, el índice mitótico, la pigmentación y la infiltración son los únicos criterios histológicos que poseen de forma universal valor pronóstico para prever el comportamiento de los melanomas en el perro. A ellos puede añadirse la ulceración sólo en el caso de los melanomas digitales malignos y la linfangiosis en las variantes malignas de cada tumor.

Por el contrario, para otros criterios que hasta ahora se venían aplicando de forma rutinaria en el diagnóstico de lo tumores melanocíticos, como son la  clasificación morfológica, el tipo celular predominante, el pleomorfismo celular, la actividad de la unión, el epiteliotropismo, la inflamación secundaria, y la valoración de los márgenes, no se puede demostrar de forma fehaciente su eficacia como valores con significado pronóstico.

Criterios pronóstico moleculares: Ki67

Las técnicas de diagnóstico molecular son más objetivas que la valoración histológica en el estudio de un tumor. En el caso de los melanomas caninos, se ha propuesto el uso de diversos parámetros  moleculares para valorar el pronóstico de la neoplasia (Ki67, BrdU, PCNA, Melan A/MART-1, S-100, vimentina, NSE, p53, PTEN, Rb, p21, p16, ploidía del ADN, MVD, etc), pero ninguno de ellos excepto Ki67 tiene la capacidad de predecir el comportamiento del melanoma.

Ki67 es una proteína nuclear necesaria para la proliferación celular y la transcripción de ARN ribosomal. Durante la interfase, Ki67 solamente puede detectarse en el núcleo, mientras que durante la mitosis la proteína se traslada a la superficie de los cromosomas y está presente durante todas las fases activas del ciclo celular (G1, S, G2, mitosis) y siempre está ausente en células en reposo (G0). Por este motivo, Ki67 es un excelente marcador de la fracción de crecimiento de una población celular (no confundir con el índice de fase del ciclo celular que valoran otros marcadores). La fracción de crecimiento es un parámetro correlacionado de forma muy significativa con el curso clínico de una neoplasia.

En melanomas caninos, el índice Ki67 es una valoración altamente objetiva con un significado predictivo mayor que los criterios histológicos para valorar la TSG. Su aplicación es recomendable en todas las neoplasias melanocíticas caninas, especialmente en aquellos casos en los cuales los parámetros histológicos ofrecen resultados contradictorios.

 Melanomas orales y labiales

Contrariamente al pronóstico desfavorable que se atribuye a la mayoría de melanomas orales y labiales, estudios recientes demuestran que la proporción de animales que mueren de causas relacionadas directamente con el tumor se limita a un 5-59% de los casos. Estos hallazgos demuestran que existe un subgrupo significativo de melanomas orales de pronóstico favorable.

Melanoma maligno

Melanoma maligno

Los parámetros pronóstico más significativos para valorar el comportamiento de los melanomas orales son histológicos (atipia nuclear, índice mitótico y pigmentación) y moleculares (índice Ki67). A diferencia de los melanomas cutáneos, y a raíz de las observaciones anteriormente descritas,  el examen histopatológico debe intentar distinguir, de entre los tumores orales potencialmente malignos, aquellos tumores que posiblemente mostrarán una mayor o menor agresividad.

Valoración del pronóstico de melanomas caninos mediante histopatología y determinación del índice Ki67

De acuerdo con las recomendaciones propuestas por el ACVP, los melanomas caninos se valoran en primera instancia a través de la determinación de los siguientes criterios histológicos:

Melanomas cutáneos

Índice mitótico         Atípia nuclear         Pigmentación          Infiltración

–       Si estos cuatro criterios generan resultados homogéneos, el melanoma se clasifica como benigno o maligno, equivalente a un valor umbral de TSG mayor o menor a 1 año respectivamente

–       Si los resultados de los criterios histológicos son heterogéneos, se propone la valoración inmunocitoquímica del índice Ki67 para acabar de definir el tumor como benigno o maligno

Melanomas orales y labiales

Índice mitótico                       Atípia nuclear                     Pigmentación

–       Si estos tres criterios generan resultados homogéneos, el melanoma se clasifica como benigno o maligno, equivalente a un valor umbral de TSG mayor o menor a 2 años respectivamente

–       Si los resultados de los criterios histológicos son heterogéneos, se propone la valoración inmunocitoquímica del índice Ki67 para acabar de definir el tumor como benigno o maligno

Cuando los resultados siguen siendo heterogéneos en los melanomas orales/labiales, su interpretación también puede realizarse  en  función de la decisión clínica a adoptar:

  1. Si la decisión clínica es una espera cautelosa (eutanasia vs watchful waiting), prima la especificidad (identificación de poco maligno) de los criterios frente a la sensibilidad
  2. Si la decisión clínica es proponer una terapia adyuvante por sospecha de un comportamiento maligno, prima la sensibilidad (identificación de altamente maligno) frente a la especificidad.

Ki67

Atipia nuclear

Indice  mitótico

Sensibilidad

87,1 %

83,9 %

90,3 %

Especificidad

85 %

86 %

84,4 %

 

 

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Pruebas Pronóstico (3). COX2

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (3) CICLOOXIGENASA 2 (COX2)

Ciclooxigenasa 2 (COX2)

Las ciclooxigenasas (COXs) representan un conjunto de enzimas inducibles responsables de la conversión de ácido araquidónico  en prostaglandina G2 y prostaglandina H2, las cuales posteriormente son transformadas en prostanoides activos (PGE2) a través de sintasas específicas. Estos prostanoides participan en actividades fisiológicas tales como la ovulación, el mantenimiento de la perfusión renal y la citoprotección de la mucosa gástrica, pero también desarrollan su actividad en situaciones patológicas como las neoplasias. En tumores, los prostanoides aumentan la proliferación y bloquean la apoptosis incrementando la supervivencia celular, promueven la angiogénesis tumoral a través de la producción de VEGF y bFGF, aumentan la capacidad de invasión celular y generan inmunosupresión que permite a la células neoplásicas evadir la inmunovigilancia.

COX2 es un enzima inducible que participa en actividades fisiológicas. En algunos tumores, promueve la proliferación celular

COX2 y neoplasia

Numerosos estudios en medicina humana han demostrado el papel tumorogénico de los prostanoides derivados de la actividad de COX-2 en neoplasias. La sobreexpresión de COX-2 y su participación en la oncogénesis se ha descrito en caso carcinomas colorrectales, mamarios, pulmonares, pancreáticos, prostáticos y digestivos.

En medicina veterinaria, la expresión de COX-2 también se ha analizado en múltiples tipos de neoplasia. En el perro, en carcinomas mamarios, COX-2 se sobreexpresa de forma correlacionada con  una disminución de la Tasa de Supervivencia Global. Resultados similares respecto al pronóstico se han observado en casos de melanoma y osteosarcoma. También se ha demostrado expresión de COX-2 en carcinomas prostáticos, en los cuales se comprobó a la vez un aumento de la TSG tras el tratamiento con inhibidores específicos de COX-2. Efectos beneficiosos similares se han conseguido también bloqueando la actividad de COX-2 en carcinomas de células de transición y carcinomas de células escamosas. En otras neoplasias (tumores digestivos, carcinoma nasal, carcinoma renal, tumores ováricos y meningiomas) se ha constatado la actividad de COX-2 pero no se ha valorado su relación con el pronóstico ni con la respuesta al tratamiento mediante antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). En el gato, se han obtenido resultados similares al perro en el caso de los carcinomas mamarios.

Papel tumorogénico de COX2

Papel tumorogénico de COX2

A pesar del cúmulo de evidencias que relacionan COX-2 con  neoplasia, el papel real de la enzima en la oncogénesis es más limitado tanto en medicina humana como veterinaria. Cabe tener en cuenta que la expresión o síntesis de COX-2 no siempre es reflejo de la actividad enzimática real, y no para todos los tumores se ha constatado una relación significativa entre la expresión e indicadores pronóstico.

La síntesis de COX2 no siempre equivale a la actividad enzimática real

COX2 y tumores mamarios

En tumores de mama, tanto en perros como en gatos, COX-2 se expresa más en carcinomas que en adenomas, y son las variantes más agresivas (carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso, carcinosarcoma) aquellas que muestran la expresión más alta a nivel histológico .

Adenocarcinoma mamario

Adenocarcinoma mamario

En el caso del perro, no sólo se ha observado este incremento en la expresión proporcional a la malignidad del tumor, sino que también se ha demostrado estadísticamente una correlación significativa entre el nivel de expresión y criterios de malignidad clínicos (tamaño del tumor, ulceración), histológicos (crecimiento infiltrativo, grado del tumor, grado nuclear, índice mitótico), biológicos (desarrollo de metástasis, linfangiosis) y moleculares (expresión de HER-2, expresión de VEGF), asociación esta última que vincula la expresión de COX-2 a una adquisición por parte del tumor de un a mayor capacidad de invasión vascular.

COX2; carcinoma mamario

COX2; carcinoma mamario

Cuando la expresión de COX-2 en el perro se ha contrastado con criterios sobre la evolución y pronóstico de los animales afectados, se ha podido constatar que ésta está relacionada de forma significativa con una reducción de la TSG, relación que también se ha podido demostrar en la especie felina vinculada además a una pérdida de receptores de estrógenos e incremento de receptores de progesterona.

Mención a parte merece la utilidad de los AINEs en relación a su capacidad para bloquear la actividad de COX-2 en tumores mamarios. Si bien es verdad que su efectividad se ha demostrado en tumores de la especie humana, lo mismo no puede extrapolarse al carcinoma de mama en perros. Los trabajos que describen un efecto beneficioso de AINEs en tumores mamarios caninos son escasos y no demuestran de forma fehaciente que el fármaco actúe vía represión de la expresión de COX-2. Estos fármacos pueden tener un efecto beneficioso porque la acción antiproliferativa de los AINEs no tiene porqué restringirse exclusivamente al bloqueo de la síntesis de PGEs. De hecho, su efecto beneficioso en el carcinoma prostático y en el carcinoma vesical del perro no está relacionado con la expresión de COX-2 ni con la síntesis de PGE2.

COX2 y osteosarcomas

En perros, el tejido óseo normal no expresa COX-2. Por el contrario, COX-2 se expresa en un 10% de los osteosarcomas.

Osteosarcoma

Osteosarcoma

El 90% de los perros con OS tiene micrometástasis en el momento del diagnóstico, y aunque pocos OSs caninos expresan con intensidad COX-2 si lo hacen la mayoría de metástasis. La relación entre la expresión de COX-2 y la agresividad del tumor primario se ha demostrado estadísticamente al comprobar la asociación entre la expresión de la enzima y una disminución del ILE .

Tal como se menciona anteriormente, para la mayoría de neoplasias caninas el efecto antineoplásico de los AINEs a través de su acción sobre COX-2 es dudoso. En OSs, la situación es distinta.

COX2; osteosarcoma

COX2; osteosarcoma

En humanos, la sobreexpresión de COX-2 en osteosarcomas (OSs) no sólo es sinónimo de mal pronóstico sino que a la vez sugiere mayor eficacia en la aplicación de AINEs. De forma similar, la aplicación de AINEs se ha mostrado efectiva en la reducción del crecimiento celular en casos de OS canino. Esta acción no viene sólo mediada por el bloqueo en la síntesis de PGs, cuyas concentraciones in vitro se han demostrado elevadas tanto en OSs respecto al tejido óseo normal como también en metástasis pulmonares . Los AINEs también actúan sobre el crecimiento tumoral vía inducción directa de la apoptosis.

COX2 y melanomas

COX-2 está asociado en perros a la transformación maligna de los melanocitos.

Melanoma

Melanoma

Los melanomas cutáneos benignos no expresan COX-2 mientras que si lo hacen entre el 50 y el 60% de los tumores malignos y con especial frecuencia e intensidad los melanomas orales. Más inconsistente es la expresión en melanomas uveales probablemente debido a su presentación asociada con mayor frecuencia a inflamación .

COX2; melanoma

COX2; melanoma

De forma análoga a las observaciones descritas en carcinomas mamarios y osteosarcomas, estudios retrospectivos han podido demostrar una asociación entre el nivel de expresión de COX-2 y las posibilidades de recidiva/metástasis en melanomas caninos.

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Nueva interpretación de los melanomas caninos

NUEVOS CRITERIOS EN LA INTERPRETACIÓN DE LOS MELANOMAS EN EL PERRO

A pesar de la significativa prevalencia de melanomas en perros, no se ha descrito hasta ahora una única técnica de diagnóstico que, por sí misma,  permita distinguir entre un tumor benigno y uno maligno, ni ofrecer predicción sobre el tiempo de supervivencia. Existen además pocos trabajos que se centren en marcadores pronóstico de estos tumores y no se dispone de criterios aceptados universalmente para clasificarlos.

Melanoma de iris

Melanoma de iris

Este escenario se agrava por el comportamiento marcadamente dispar de los tumores melanocíticos.

Melanoma

Melanoma

A modo de ejemplo, cabe mencionar el caso de los melanomas orales que históricamente se han considerado como altamente agresivos, con una capacidad metastática oscilando entre el 80 i el 100%, mientras que estudios recientes demuestran un pronóstico favorable para un subgrupo significativo de estas neoplasias.

Recientemente, el American College of Veterinary Pathologists (ACVP) ha revisado adecuación de todos los esquemas y criterios de clasificación de los melanomas caninos publicados hasta el momento a los parámetros propuestos para la correcta valoración de estudios sobre pronóstico en oncología veterinaria (Recommended Guidelines for the Conduct and Evaluation of Prognostic Studies in Veterinary Oncology, Vet Pathol 2011)

Criterios pronóstico clínicos

La localización anatómica del tumor es un criterio pronóstico importante en melanomas caninos. Los melanomas derivados de la zona oral y perioral son en la mayoría de casos agresivos, aunque un subgrupo de estos tumores tiene un comportamiento benigno. Excluyendo los dígitos, en  melanomas cutáneos hay un predominio de tumores de pronóstico favorable, si bien la capacidad de la histología para distinguir tumores benignos y malignos es menor en comparación con los tumores orales. En otras palabras,

 el dilema de diagnóstico es identificar los melanomas orales benignos y los melanomas cutáneos malignos.

MelanocitomaDermico

Melanoma dérmico beningo

Ni el tamaño, ni la simetría, ni la ulceración se han demostrado como factores pronósticos significativos. Incluso el desarrollo de metástasis ganglionar debe interpretarse con cautela teniendo en cuenta que ningún estudio ha analizado la relación entre la afectación ganglionar y el Intervalo Libre de Enfermedad (ILE) o la Tasa de Supervivencia Global (TSG).

 

Criterios histológicos

La atipia nuclear, el índice mitótico, la pigmentación y la infiltración son los únicos criterios histológicos que poseen de forma universal valor pronóstico para prever el comportamiento de los melanomas en el perro. A ellos puede añadirse la ulceración sólo en el caso de los melanomas digitales malignos y la linfangiosis en las variantes malignas de cada tumor.

Por el contrario, para otros criterios que hasta ahora se venían aplicando de forma rutinaria en el diagnóstico de lo tumores melanocíticos, como son la  clasificación morfológica, el tipo celular predominante, el pleomorfismo celular, la actividad de la unión, el epiteliotropismo,

Melanoma maligno

Melanoma maligno

la inflamación secundaria, y la valoración de los márgenes, no se puede demostrar de forma fehaciente su eficacia como valores con significado pronóstico.

Criterios moleculares

Las técnicas de diagnóstico molecular son más objetivas que la valoración histológica en el estudio de un tumor. En el caso de los melanomas caninos, se ha propuesto el uso de diversos parámetros  moleculares para valorar el

Melanoma marcado con S100

Melanoma marcado con S100

pronóstico de la neoplasia (Ki67, BrdU, PCNA, Melan A/MART-1, S-100, vimentina, NSE, p53, PTEN, Rb, p21, p16, ploidía del ADN, MVD, etc), pero ninguno de ellos excepto Ki67 tiene la capacidad de predecir el comportamiento del melanoma.

Ki67 es una proteína nuclear necesaria para la proliferación celular y la transcripción de ARN ribosomal. Durante la interfase, Ki67 solamente puede detectarse en el núcleo, mientras que durante la mitosis la proteína se traslada a la superficie de los cromosomas y está presente durante todas las fases activas del ciclo celular (G1, S, G2, mitosis) y siempre está ausente en células en reposo (G0).

Melanoma marcado con Ki67

Melanoma marcado con Ki67

Por este motivo, Ki67 es un excelente marcador de la fracción de crecimiento de una población celular (no confundir con el índice de fase del ciclo celular que valoran otros marcadores). La fracción de crecimiento es un parámetro correlacionado de forma muy significativa con el curso clínico de una neoplasia.

Melanomas orales y labiales

Contrariamente al pronóstico desfavorable que se atribuye a la mayoría de melanomas orales y labiales, estudios recientes demuestran que la proporción de animales que mueren de causas relacionadas directamente con el tumor se limita a un 5-59% de los casos. Estos hallazgos demuestran que existe un subgrupo importante de melanomas orales de pronóstico favorable.

Los parámetros pronóstico más significativos para valorar el comportamiento de los melanomas orales son histológicos (atipia nuclear, índice mitótico y pigmentación) y moleculares. A diferencia de los melanomas cutáneos, y a raíz de las observaciones anteriormente descritas,

es muy importante que el examen histopatológico distinga, de entre los tumores orales potencialmente malignos, aquellos tumores que posiblemente mostrarán una menor agresividad.

  

Valoración del pronóstico de melanomas caninos

 De acuerdo con las recomendaciones propuestas por el ACVP, los melanomas caninos se valoran en primera instancia a través de la determinación de los siguientes criterios histológicos:

Melanomas cutáneos

  Índice mitótico

 Atípia nuclear

 Pigmentación

 Infiltración

 Índice Ki67

Melanomas orales y labiales

 Índice mitótico

 Atípia nuclear

 Pigmentación

 Índice Ki67

Cuando los resultados siguen siendo heterogéneos en los melanomas orales/labiales, su interpretación también puede realizarse  en  función de la decisión clínica a adoptar:

  1. Si la decisión clínica es una espera cautelosa (eutanasia vs watchful waiting), prima la especificidad (identificación de poco maligno) de los criterios frente a la sensibilidad
  2. Si la decisión clínica es proponer una terapia adyuvante por sospecha de un comportamiento maligno, prima la sensibilidad (identificación de altamente maligno) frente a la especificidad.

Ki67

Atipia nuclear

Indice mitótico

Sensibilidad

87,1 %

83,9 %

90,3 %

Especificidad

85 %

86 %

84,4 %

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La expresión de COX2 está relacionada con el pronóstico de los melanomas en el perro

En melanomas de humanos se ha establecido una clara correlación entre la expresión de ciclooxigenasa 2 y el comportamiento del tumor. En este artículo, examinamos la relación que existe entre la expresión de COX2 y la localización del tumor, su índice de proliferación y mitosis, el grado de infiltración de linfocitos CD3+, la tasa de supervivencia global (TSG) y la frecuencia de recidivas y metástasis en 57 melanomas caninos (25 orales y 32 cutáneos). Se detectó una expresión moderada o alta de COX2 en el 88% de los tumores orales (22 de 25), mientras que sus homólogos cutáneos mostraban una expresión baja o insignificante en el 75% de los casos (24 de 32). Una expresión alta de COX2 también se observó en el 73% de los melanomas con un índice mitótico ≥  3 HPF (26 de 36), mientras que el 81% de los tumores con un índice < 3 (17 de 21) mostraban nula o débil expresión. Acerca de la evolución clínica, los animales con un índice débil o moderado, 83,3% (10 de 12), 37,5% (3 de 8) y 25% (2 de 8) murieron, mientras que el 100% de los animales sin expresión de COX2 permanecieron vivos durante todo el estudio. COX2 se correlacionaba estadísticamente de forma significativa con la localización del tumor, el índice mitótico y el índice de proliferación Ki67, la TSG, y la frecuencia de recidivas y metástasis. El análisis de regresión también demostró un valor predictivo de la expresión de COX2 en perros con tumores melanocíticos. Este trabajo demuestra que COX2 puede considerarse como un biomarcador predictivo y como un objetivo potencial para estrategias terapéuticas y preventivas en neoplasias melanocíticas caninas.

Cyclooxygenase-2 expression is related with localization, proliferation, and overall survival in canine melanocytic neoplasms

Veterinary Pathology, Nov 48, 2011

Martínez CM, Peñafiel-Verdú C, Vilafranca M, Ramírez G, Mendez-Gallego M, Buendía AJ, Sánchez J.

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Melanosarcoma

Células moderadamente pleomórficas, redondas a ovaladas, con moderada radio núcleo-citoplasma. Leve granulación del citoplasma que varía desde una pigmentación negra hasta marrón o azulada.

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Correspondencia histológica: Melanosarcoma

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Caracterización y pronóstico de una nueva variante de melanoma oral

Los melanomas son la neoplasia oral más frecuente en perros. Existe un subtipo de melanoma oral poco frecuente que desarrolla diferenciación osteocartilaginosa. En este trabajo describimos las características clínicas y biológicas de 10 casos de melanoma oral osteocartilaginoso. A través de diferentes parámetros histológicos e inmunohistológicos valoramos el pronóstico de este tipo de neoplasia. Los resultados del trabajo indican que este tipo de melanoma muestra un comportamiento análogo a otras formas de melanoma oral, siendo inprescindible la valoración del índice mitótico y la determinación de marcadores de proliferación para emitir un pronóstico sobre su comportamiento en cada animal en particular.

Melanoma oral marcado con S100

Veterinary Pathology 44:676–682 (2007)

Immunohistochemical Characterization and Evaluation of Prognostic Factors in Canine Oral Melanomas with Osteocartilaginous Differentiation

J. Sanchez, G. A. Ramírez, A. J. Buendia, M. Vilafranca, C. M. Martínez, J. Altimira,  J. A. Navarro

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