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Nueva clasificación para mastocitomas

De un tiempo a esta parte, aquellos que nos habéis remitido un caso de mastocitoma (MTC)  habréis visto que clasificamos el tumor en función de su grado histológico y no en función de su diferenciación como hasta ahora veníamos haciendo. Es decir, valoramos los MTCs como tumores de grado alto o de grado bajo y no como I (diferenciado), II (moderadamente diferenciado) y III (indiferenciado). Este es un nuevo sistema de clasificación.

Las clasificaciones vigentes hasta ahora de los MTCs en 3 niveles de diferenciación (Bostock 1973, Patnaik 1984) presentan una serie de inconvenientes. Entre patólogos hay acuerdo en un 74% de los diagnósticos de MTC grado I, que se reduce a un 63% en los MTCs grado II. Esta discrepancia es muy relevante por dos motivos. En primer lugar, por la incidencia que representan los MTCs de grado II (53%) y, en segundo lugar, porque estas clasificaciones de 3 niveles confieren una Tasa de Supervivencia Global (TSG) muy ambigua a los MTCs de grado II (44%). En otras palabras, en casi la mitad de casos de MTC, la información que aportan las clasificaciones de 3 niveles al pronóstico del tumor es que el paciente tiene prácticamente las mismas posibilidades de sobrevivir que de sucumbir a la enfermedad. A todo ello hay que añadir las discrepancias observadas en el comportamiento de los MTCs subcutáneos, los cuales son interpretados como MTCs grado II por las clasificaciones de 3 niveles mientras que estudios recientes valoran la localización subcutánea como un indicio muy significativo de benignidad (Thompson 2011).

en casi la mitad de MTCs, la información que aportan las clasificaciones de 3 niveles al pronóstico del tumor es que el paciente tiene prácticamente las mismas posibilidades de sobrevivir que de sucumbir a la enfermedad

Hace dos años, el American College of Veterinary Pathologists (Kiupel 2011) propuso una clasificación de 2 niveles con el afán de que resulte más eficiente para distinguir MTCs agresivos frente a los menos agresivos y que, a la vez, solvente las discrepancias de interpretación entre patólogos.

Proposal of a 2-Tier histologic grading system for canine cutaneous mast cell tumors to more accurately predict biological behaviour. Veterinary Pathology, 48(1) 2011

Esta nueva clasificación se basa exclusivamente en la valoración de cuatro criterios de grado (índice mitótico, cariomegalia, multinucleación y figuras nucleares aberrantes).

 

Intervalo libre de enfermedad

(semanas)

Tasa de supervivencia global

(meses)

Mortalidad asociada al tumor (%)

Recidivas

Metástasis (%)

MTC grado bajo

13,65

23

4,71

17,65

MTC grado alto

3

3,65

90

70

Pronóstico de los MTCs caninos según la nueva clasificación de 2 niveles 

mtc alt

Mastocitoma de grado alto

Mastocitoma de bajo grado

Mastocitoma de bajo grado

Enpublicaciones científicas, el uso de esta nueva clasificación se ha ido incrementando en detrimento de la antigua. En Histovet aplicamos la nueva clasificación desde el momento en que se propuso, correlacionandola con la antigua en aquellos casos en los que es posible.  

 

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Mastocitoma de grado alto

Tumor de células redondas, escasa o nula granulación del citoplasma. Cariomegalia, binucleación y figuras nucleares aberrantes.

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Correspondencia histológica: Mastocitoma de grado alto

Correspondencia histológica: Mastocitoma de grado alto

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Pruebas Pronóstico (2). Mastocitomas

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (2). MASTOCITOMAS

Los mastocitomas (MTCs) son el segundo tipo de neoplasia más frecuente en perros. La mayoría se originan en piel y tejido subcutáneo, pero también aparecen como tumores primarios habituales en intestino, hígado o bazo. Presentan un comportamiento muy variable, con formas benignas hasta presentaciones muy agresivas que generan metástasis y la muerte.

Origen de los Mastocitomas

La maduración y desarrollo de los MTCs viene regulado por el factor de crecimiento SCF cuando éste interactúa con el receptor tirosina quinasa kit presente en la membrana de los mastocitos. La unión SCF-kit provoca una cascada de señales que favorece la proliferación de los mastocitos en MTCs de bajo grado.

c-Kit Cancer for Engineers by Brian J. Kirby. Cornell University

c-Kit
Cancer for Engineers by Brian J. Kirby. Cornell University

El oncogén que codifica kit se denomina c-kit.

Las mutaciones de c-kit inducen la activación constitutiva del receptor (independiente del ligando SCF), favoreciendo así la progresión de los MTCs más agresivos.

Entre un 30 y un 50% de los MTCs de grado II y III (9-30% del total de MTCs) presentan alguna mutación. Nunca las presentan los MTCs de grado I.

Las mutaciones de c-kit están relacionadas con un aumento del riesgo de metástasis y recidivas locales.

Tratamiento con Inhibidores de la Tirosina Quinasa

Mutaciones de c-kit: A. Exon 11 normal, B.  Duplicación interna en tándem, C. Duplicación interna en tándem, D. Pequeña deleción

Mutaciones de c-kit: A. Exon 11 normal, B. Duplicación interna en tándem, C. Duplicación interna en tándem, D. Pequeña deleción

El tratamiento de los MTCs se basa en la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia o una combinación de éstas en función del estadío clínico, grado histológico e índice de proliferación. Asumiendo que el crecimiento de los MTCs con mutaciones viene regulado por la activación constitutiva del receptor, se ha desarrollado el uso de inhibidores de la tirosina quinasa (ITQs) como tratamiento alternativo que inhiben la activación del receptor.

–       Entre el 69 y el 90 % de los MTCs con mutaciones y entre el 25  y el 36,8% sin mutaciones responden favorablemente al tratamiento con ITQs

–       Los ITQs aumentan la Tasa de Supervivencia Global (TSG) en animales con mutaciones y que reciben el inhibidor como primer tratamiento. Cuando el ITQ se aplica como primer tratamiento su eficacia es la misma independientemente del grado porque los ITQs pueden bloquear la progresión del tumor a través de otros mecanismos independientes del bloqueo de kit. Si el ITQ se aplica tras otro tratamiento previo (quimioterapia o radioterapia), el Tiempo Libre de Progresión de la Enfermedad aumenta sólo cuando el MTC presenta mutaciones.

Importancia de la detección de mutaciones

La detección de mutaciones en MTCs no sólo preve la eficacia del tratamiento mediante ITQ, sino que también tiene implicaciones en el pronóstico del tumor:

  1. Ofrece información sobre un aumento o disminución de la TSG y del Intervalo Libre de Enfermedad (ILE). Los pacientes con mutaciones presentan un tiempo de supervivencia reducido respecto a los pacientes sin mutaciones. Los pacientes con mutaciones presentan una clara correlación inversa en el pronóstico respecto a los pacientes sin mutaciones.
  2. Preve un aumento de la mortalidad por causas asociadas al MTC.
  3. Preve un incremento de recidivas tanto en el lugar primario del tumor como distantes.
  4. Preve la efectividad de la quimioterapia convencional. La administración de vinblastina y prednisona post-cirugía mejora el pronóstico en MTCs de grado alto, en comparación con la cirugía sola. Si se trata de MTCs grado alto con mutación, la efectividad de la quimioterapia aumenta al incrementarse la TSG y el ILE.
  5. Permite detectar, mediante aspirados, la presencia de células neoplásicas en sangre, médula ósea, hígado y bazo.

Otras pruebas de pronóstico

El índice de proliferación celular define la agresividad de una neoplasia. Ki67 es una proteína nuclear que se expresa en todas las fases del ciclo celular, y no está presente en células que no proliferan. El número de células positivas a Ki67 equivale al índice de proliferación celular de un tumor, y su expresión está muy relacionada con la progresión del MTC.

La valoración del índice Ki67 mediante inmunocitoquímica permite:

  1. Prever una reducción significativa de la TSG. Un índice Ki67 alto es sinónimo de metástasis y recidiva.

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Relación entre los márgenes quirúrgicos y la evolución de los mastocitomas caninos

Aunque se considera que la incidencia de recidivas y metástasis es mayor en mastocitomas (MTCs) extirpados con márgenes infiltrados, un estudio de hace 10 años demostró que esta asumción no siempre es así. Además, si bien actualmente se aconseja que los MTCs se extirpen con márgenes laterales de 2-3 cm e inferior de 1 cm, nadie conoce el origen de esta recomendación. Si aplicamos estrictamente el criterio de mantener un margen de 2 cm en la extirpación de cualquier MTC pueden surgir problemas. En razas pequeñas, puede darse un incremento de la morbilidad, y en zonas con escaso tejido para manipular la operación puede resultar impracticable. En este estudio, los autores se cuestionaron muy acertadamente esta recomendación, y valoraron la evolución de los MTCs cuando éstos se extirpan con un margen inferior de seguridad.

El estudio englobó 100 animales con 115 MTCs reseccionables (25 grado I, 85 grado II y 5 grado III). Aplicando un margen lateral mayor o igual a 1 cm y un margen profundo mayor o igual a 0,4 cm, 96 animales no mostraron signos de recidiva ni metástasis entre los 27 y 31 meses siguientes. 4( de grado II y III) desarrollaron metástasis entre los 3 y 9 meses. El trabajo demuestra de forma contundente que los MTCs de grado I y II pueden extirparse de forma segura con márgenes mucho menores de los que se vienen recomendando actualmente. A la vez, pone de manifiesto la incongruencia de «aseveraciones científicas» que se interpretan como dogmáticas cuando éstas se reproducen de forma repetitiva en la bibliografía hasta convertirse en axiomas, a pesar de que no existan estudios que las soporten

Association of histologic tumor characteristics and size of surgical margins with clinical outcome after surgical removal of cutaneous mast cell tumors in dogs

Journal of the American Veterinary Medical Association

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Mastocitoma de grado bajo

Tumor de células redondas con intensa granulación metacromática del citoplasma.

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Correspondencia histológica: Mastocitoma grado bajo

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Pronóstico de los Mastocitomas de Grado III

Según la clasificación actualmente usada, los mastocitomas (MTC) de grado III son los MTCs más invasivos. Aunque existe un acuerdo en el mal pronóstico de este tipo de tumores, los estudios realizados hasta ahora aportan resultados no coincidentes sobre su comportamiento al valorar diferentes aspectos de su tratamiento. Algunos trabajos indican un mal pronóstico para los animales tratados solamente con cirugía. Otros  describen tiempos de supervivencia que fluctúan entre los 300 y más de 1300 días cuando su aplica quimioterapia (VBL) tratamiento adyuvante. Un reciente estudio con un protocolo VCP reduce incluso la supervivencia a 145 días. Ante este escenario confuso, los autores de este trabajo proponen una revisión concisa sobre el pronóstico de los MTCs III a partir de un análisis que incluya el tamaño del tumor, el estado del tejido ganglionar, el índice mitótico, así como el control local del tumor y del ganglio linfático. En un estudio multivariable, solamente el estado del tejido ganglionar regional se mostró como una dato significativo para valorar el pronostico del tumor. A la vez, el estudio confirma que los animales diagnosticados y tratados en fases tempranas pueden mostrar un amplio OST a pesar de la agresividad del tumor, especialmente si se controlan las metástasis al tejido ganglionar regional

Outcomes of Dogs with Grade 3 Mast Cell Tumors: 43 Cases (1997-2007)

Journal of the American Animal Hospital Association

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