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Significado pronóstico del tipo de tumor mamario en perros

Hasta ahora no se disponía de datos significiativos que permitiesen intepretar que le sucederá a un perro perro en función del tipo concreto de neoplasia mamaria. Actualmente, el pronóstico se valora con criterios generalistas como son el tamaño del tumor y la presencia de metástasis locales o distantes, (2) el tipo histológico pero de forma muy restringida y, especialmente, (3) el grado de la neoplasia.

Carcinoma tubular. Perro

En 2011, se propuso una nueva clasificación histológica de las neoplasias mamarias, muy detallada, que incluía 27 tipos de neoplasia malignos y 7 benignos. Tres estudios posteriores, dos retrospectivos y uno prospectivo, vinieron a validar la utilidad pronóstico de esta clasificación, pero a partir de muestras que no permitían representar las formas más frecuentes de neoplasia en una proporción significativa.

Por primera vez, un reciente estudio ha conseguido, a partir de una muestra muy amplia de animales, representar 14 de los tipos más frecuentes de neoplasia mamaria canina y determinar su significado pronóstico de forma específica para cada tipo de tumor en referencia a la tasa de supervivencia global (TSG) en el primer y segundo año, el índice de recidivas y el desarrollo de metástasis distantes.

El trabajo no será de libre consulta desafortunadamente hasta Julio de 2018, pero podemos comentar a modo de ejemplo algunos resultados interesantes.

  • La clasificación del 2011 preve de forma significativa la TSG, las recidivas y las metástasis.
  • Los carcinomas anaplásicos y los carcinosarcomas son las neoplasias más agresivas, con la capacidad de metástasis más elevada.
  • Los carcinomas escamosos, los comedocarcinomas y los carcinomas sólidos son neoplasias de evolución lenta pero que también presentan una significativa capacidad de metástasis.
  • Los carcinomas complejos tienen una expectativa de supervivencia mayor que los carcinomas tubulopapilares, los intraductales y los mioepiteliomas malignos
  • Los carcinomas tubulares simples y complejos presentan una elevada TSG
  • Los carcinomas escamosos presentan la tasa más alta de recidivas, mayor incluso que los carcinomas anaplásicos y los carcinosarcomas.

El trabajo también examina el valor pronóstico del grado, la invasión vascular y la afectación de márgenes.

 

Prognostic Signifcance of canine Mammary Tumor Histologic Subtypes: An Observational Cohort Study of 229 Cases. Vet Pathol 2017, Vol 54(4): 571-578

 

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Todo es relativo

En casos de neoplasia, dos dudas recurrentes en nuestro trabajo son: (1) –qué riesgo hay de que se extienda un tumor si lo manipulo para tomar una biopsia ? y, una vez diagnosticado, (2) – están afectados los márgenes ? A priori, ambas nos parecen cuestiones fundamentales, pero quizás su importancia se vuelve relativa tras leer el siguiente resumen de un excelente artículo de revisión publicado en la revista Cell (Oskarsson, Batlle y Massagué).

 

Sin pausa, una neoplasia libera células tumorales a la sangre, la gran mayoría de las cuales mueren o son destruídas por el sistema inmunológico. Una fracción muy pequeña de estas células que ha abandonado el tumor primario, sin embargo, sobrevive, permanece de forma durmiente durante meses o años y, finalmente, da lugar a una metástasis. Son las células iniciadoras de tumor o células madre cancerígenas (CMCs).

(¿ Están afectados los márgenes ?)

Cuando se extirpa una neoplasia con amplios márgenes la enfermedad no desaparece necesariamente. Cuando la neoplasia se manifiesta clínicamente, el tumor suele haber liberado ya miles de células neoplásicas a la circulación sanguínea. Estas células tumorales diseminadas (CTDs) se pueden detectar en pacientes a los que se les ha extirpado el tumor primario de forma completa y no presentan metástasis, en pacientes con pequeñas neoplasias primarias y en pacientes tratados y que se consideran libres de enfermedad clínica. La médula ósea, el hígado, el riñón y el corazón son ejemplos de órganos que, sin que se desarrolle metástasis, pueden hospedar estas células.

Los tratamientos antineoplásicos pueden eliminar CTDs residuales pero algunas sobrevivirán porque se encuentran en un estado no proliferativo, durmiente para el cual los antimitóticos y citostáticos no tienen ningún efecto. Además, las CTDs sufren una selección que las protege de la sensibilidad a los fármacos y se benefician de señales protectoras del estroma.

Adenocarcinoma apocrino

Adenocarcinoma apocrino

Cualquier CTD no es una célula que en potencia vaya a producir metástasis. Sólo una pequeña parte de las CTDs serán capaces de desarrollar metástasis. Son las células madre metastáticas (CMMet). Las CMMet tienen la capacidad de resolver todos los pasos del intrincado mecanismo que supone una metástasis (entrada en la circulación desde el tumor primario, diseminación, extravasación en órganos, supervivencia en el órgano diana, inducción de latencia, reactivación y colonización). Y estas pocas células “escogidas”, o (1) bien ya existen en el tumor primario desde su inicio o (2) bien se convierten en CMMets a partir de CTDs tras un periodo largo de latencia.

(1) El primer escenario contempla la posibilidad de que las CMMets sean CMCs que se han reactivado en la metástasis. Las CMCs estan arriba de la pirámide jerárquica de la población de un tumor. Ellas dan lugar a las células progenitoras con una capacidad de amplificación transitoria, y éstas a su vez a células tumorales diferenciadas con una escasa capacidad tumorogénica. Sólo las CMCs tienen la capacidad de renovarse de forma prolongada. La idea que asocia la metástasis con las CMCs viene reforzada por el mal pronóstico y elevada capacidad de metástasis de aquellos tumores primarios que exhiben una alta expresión de marcadores de células madre.

(2) El segundo escenario sería aquel en el que el estatus de CMMet se adquiere, bien por el efecto de citoquinas o bien por el mecanismo de transición epitelial-mesenquimatosa (Leer más), ambos promotores de la expresión de rasgos propios de las CMCs.

Para que las CMCs se conviertan realmente en CMMet hacen falta además modificaciones en el genoma de estas células. Y éstas no seran aquellas mutaciones clásicas vinculadas a la iniciación o progresión del tumor, sino otras distintas (regulaciones epigenéticas y metabólicas) que implicaran la mutación de genes que directamente no serán oncogénicos pero que tendrán su efecto en desequilibrios del crecimiento celular, capacidad de invasión y capacidad de autorenovación.

Metástasis de adenocarcinoma apocrino al hueso

Metástasis de adenocarcinoma apocrino al hueso

Y tal como mencionamos arriba, la adquisición de este fenotipo metastático ya está presente en el tumor primario, antes de que las CMMet se extiendan. Es un fenotipo forjado por contacto directo de las células neoplásicas que constituyen el frente de crecimiento del tumor con el estroma reactivo que la rodea, la hipoxia y la confrontación de estas células con la respuesta inmunológica del paciente. La presión de selección que ejercen estos elementos llega al punto de determinar el órgano de metástasis en función del tipo de estroma en el que crece el tumor primario. Ya hemos comentado en este blog que la infiltración ganglionar no es siempre sinónimo de metástasis contrariamente a lo que se presume habitualmente (Leer más). En la mayoría de casos sólo es indicativo de una alta agresividad de la neioplasia. Cuando diagnosticamos un tumor de mama, la preocupación constante de los clínicos por saber si el tumor está o no afectando el ganglio regional contrasta con el significado real de este hallazgo porque estas células que se estan extendiendo de forma precoz al ganglio no habrán tenido tiempo todavía, a diferencia de las que permanezcan en el tumor primario, de adquirir los rasgos que las convertirán en metastáticas a través de los mecanismos anteriormente mencionados.

 

(¿ Voy a provocar una metástasis con la biopsia ?)

Indpendientemente de que el tumor se haya extirpado con márgenes más o menos limpios, ya sabemos qué células, cuándo se formaron y cuando pudieron haber abandonado el tumor aquellas que estaban destinadas a a producir la metástasis. Hasta qué punto la manipulación del tumor pata tomar una biopsia va a influir en la formación de metástasis ?

Los órganos que van a verse afectados por la metástasis no lo serán por el hecho de que las células neoplásicas estén en la circulación. El espectro de posibles tejidos afectados dependerá de cada tipo de tumor en concreto. Más allá del papel pasivo de la circulación sanguínea, la diseminación de las células cancerígenas vendrá influenciada por las características propias de las células tumorales, factores paracrinos, proteasas, componentes del estroma e interacciones con las plaquetas. Que un determinado órgano pueda verse afectado no sólo requerirá que las CMCs lo alcancen, sino también de que éstas pueden sobrevivir y crecer en él.

Puesto que, afortunadamente, los factores anteriormente mencionados serán distintos en este órgano de aquellos presentes en el foco tumoral primario, la mayoría de la CMCs morirán. De hecho, las células neoplásicas metastatizan mejor en el tumor de origen que en un órgano distante (“autosembrado tumoral”). Haberlas empujado hacia la circulación al tomar la biopsia no implica necesariamente que vaya a haber metástasis. Cuando encuentren un tejido/órgano que, en mayor o menor medida, emule las condiciones del tumor primario que favorecieron que se formaran CMMet, éstas proliferarán y entonces habrá metástasis (“nicho metastatico”). Y la formación de este nicho puede entenderse tanto desde un punto de vista físico como también funcional. Ejemplos de nichos metastáticos físicos son los espacios perivasculares o el propio nicho de celulas madre del órgano invadido. Otra forma de nicho es aquel inducido de forma paracrina, bien por las células endoteliales de una zona de metástasis, o bien por el mismo tumor primario que puede ser capaz de promover la formación de nichos premetastáticos en órganos distantes a través de la secreción de citoquinas. Y una tercera forma de generar este ambiente favorable es a través de la expresión de componentes de la matriz extracelular por parte de las mismas células neoplásicas que las ayudarán a sobrevivir durante la micrometastásis.

 

Extirpar una neoplasia con el margen más amplio posible (especialmente en lesiones mesenquimatosas escasamente metastáticas y muy agresivas a nivel local) y evitar manipular en exceso la lesión es muy importante. Pero de igual forma es también fundamental ser conscientes de qué riesgos no vamos a poder controlar.

Oskarsson, T, Batlle, E, Massagué, J. Metastatic Stem Cells: Sources, Niches, and Vital Pathways. Cell Stem Cell, 14 (2014)

 

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Pronóstico de los sarcomas de tejidos blandos

Cuando diagnosticamos un sarcoma de tejidos blandos a menudo recibimos la siguiente consulta:

de acuerdo,… un sarcoma de tejidos blandos, pero que tipo concreto de tumor es, qué nombre tiene ?

Los sarcomas de tejidos blandos (STBs) agrupan un conjunto de tumores que llegan a representar hasta un 15% de las neoplasias cutáneas en el perro, los cuales se interpretan de forma común porque comparten una imagen histológica y una biología semejantes (baja capacidad metastática – 17% – y moderada tendencia a recidivar – desde 7% hasta 30% -).  Estos tumores incluyen:

tumor de nervios periféricos (TNPs) no asociado al plexo braquial, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, tumor de células perivasculares, histiocitoma fibroso maligno, y mesenquimoma maligno

Otros tipos de sarcoma no se incluyen en el grupo de STBs bien por su sigularidad o bien por exhibir una mayor agresividad que los anteriores. Los sarcomas no considerados habitualmente como STBs incluyen:

sarcoma histiocítico, linfangiosarcoma, hemangiosarcoma, fibrosarcoma oral y tumor de nervios periféricos asociado al plexo braquial. 

La agrupación de sarcomas bajo el diagnóstico STBs puede parecer un esfuerzo muy generoso de síntesis y es que no todos los STBs se comportan de forma idéntica a nivel individual (algunos pueden mostrar unas probabilidades de metástasis muy superiores al 30% o probabilidades de recidiva inferiores al 17%). Por este motivo resulta inprescindible en la valoración de este tipo de tumores combinar el diagnóstico morfólogico con el grado de la neoplasia (ver Índice mitótico) si se pretende obtener información útil.

De entre los diferentes factores pronóstico usados en STBs (tipo de neoplasia, grado, localización, infiltración, márgenes) sólamente el grado histológico tiene relevancia pronóstica, especialmente si se combina con el estudio de márgenes. Por sorpredente que parezca, el tipo histológico, es decir saber si se trata de un liposarcoma, un fibrosarcoma, etc, no tiene significado pronóstico.

 GRADO

El grado se define como la suma de la diferenciación, el índice mitótico i la necrosis

Diferenciación

1 sarcomas parecidos al tejido original

2 sarcomas indiferenciados pero en los cuales se identifi tejido original

3 sarcomas indiferenciados (anaplásicos)

Mitosis

1 0-9

2 10-19

3 > 19

Necrosis

1 ausente

2 < 50%

3 > 50%

 

El grado definitivo del tumor se obtiene mediante la suma del los tres valores:

  • grado I: valor menor o igual a 3
  • grado II: valor 4-5
  • grado III: valor igual o mayor a 6

MÁRGENES

Los márgenes de resección se definen como:

incompletos: las células neoplásicas contactan con los márgenes

estrechos: la distancia entre células neoplásicas y márgenes es < 3 mm

completos: la distancia entre células neoplásicas y márgenes está entre 3 y 5 mm

 

Combinando grado y valoración de márgenes, la información que deberíamos obtener en el examen de este tipo de tumores vendría a ser esta:

        Grado I Grado II Grado III
Metástasis Raro 7-13% Raro o infrecuente 7-33% Propenso 22-44%
Recidivas márgenes
incompleto/estrecho Infrecuente 7% Intermedio 35% Probable 75%
  Completo Muy raro Muy raro Minoria

 

Prognostic factors for cutaneous and subcutaneous soft tissue sarcomas in dogs. Vet Pathol 2011, 48(1):73-84

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