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Patogenia de la Enteropatía Inflamatoria Crónica

Siel, D.; Beltrán, C.J.; Martínez, E.; Pino, M.; Vargas, N.; Salinas, A.; Pérez, O.; Pereira, I.; Ramírez-Toloza, G. Elucidating the Role of Innate and Adaptive Immune Responses in the Pathogenesis of Canine Chronic Inflammatory Enteropathy—A Search for Potential Biomarkers. Animals 202212, 1645. 

https://doi.org/10.3390/ ani12131645 

(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9264988/pdf/animals-12-01645.pdf)

La Enteropatía Inflamatoria Crónica (EIC) engloba un conjunto de trastornos gastrointestinales idiopáticos que vienen definidos por un desarrollo de tres o más semanas de evolución en individuos en los cuales se han descartado infecciones extraintestinales y procesos neoplásicos así como otras causas de gastronenteritis mediante pruebas laboratoriales, que no responden a dieta de supresión así como tampoco a 14 días de tratamiento mediante metrodinazole o tilosina y que presentan evidencia histológica de inflamación. 

            La EIC se subdivide en función de la respuesta al tratamiento en la Enteropatía con respuesta a la dieta (FRE), la Enteropatia con respuesta a los antibióticos (ARE), la Enteropatía con respuesta a la inmunosupresión (IRE/SRE), y la Enteropatía sin respuesta al tratamiento (NRE). El término IBD, por el contrario, no es aplicable en perros porque es una inflamación crónica del tracto digestivo propiamente de humanos que engloba la Enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerativa asociada a E.coli enteroinvasivos.

Las gastroenteritis que pueden estar asociadas a una EIC son algunos de los casos más frecuentes que recibimos para diagnóstico histopatológico tras los procesos neoplásicos y las dermatopatías. Suelen ser cuadros crónicos de vómitos y diarreas, recurrentes y que no responden o responden parcialmente a diferentes tratamientos.

            Como patólogos no podemos interpretar el proceso como EIC porque las lesiones histológicas solamente representan un eslabón más en el algoritmo de diagnóstico de esta enfermedad. En muchos, casos desconocemos si se han practicado todas las pruebas pertinentes para concluir en un diagnóstico de EIC a través de los hallazgos de las biopsias. Pero es de suponer que gran parte de las gastropatías y enteropatias que diagnosticamos se enmarcan en el desarrollo de esta alteración.

Enteritis linfoplasmacítica

Se trata pués de un proceso común y, aún así, la patogenia de la EIC sigue siendo desconocida. Se (mal-)interpreta, se diagnostica, se trata, algunos casos responden y otros no, para poner al final de manifiesto que la EIC no es probablemente una entidad sino un conjunto de disregulaciones del tracto digestivo que se han agrupado artificialmente bajo este epígrafe, no a través de su causa, sino de la presentación y la respuesta al tratamiento. La clínica ha creado la entidad, algo así como si el huevo hubiese creado la gallina. 

            Y ello se pone de manifesto cuando la heterogeneidad en los criterios para incluir o excluir casos como EIC y los aspectos clínicos de los pacientes han favorecido la imposibilidad de establecer un perfil de respuesta inmunológica como se ha hecho en medicina humana en casos de IBD. Aunque para ser honestos, el caos no sólo ha venido de la parte clinica si tenemos en cuenta los diferentes sistemas de clasificación que se han ido sucediendo para interpretar las lesiones histológicas . 

Factores genéticos, ambientales, disbiosis y una disregulación de la respuesta inmunológica se han propuesto como elementos de un proceso multifactorial que todavía no se ha podido encajar. Y las lagunas son especialmente manifiestas en el papel de la respuesta inmunológica frente a la microbiota, tanto la generada de forma inespecífica (innata) a través de elementos físicos, químicos y celulares (macrófagos, neutrófilos, mastocitos, etc) como la específica (adaptativa) a través de la expansión clonal de linfocitos.

Siel, D.; Beltrán, C.J.; Martínez, E.; Pino, M.; Vargas, N.; Salinas, A.; Pérez, O.; Pereira, I.; Ramírez-Toloza, G. Elucidating the Role of Innate and Adaptive Immune Responses in the Pathogenesis of Canine Chronic Inflammatory Enteropathy—A Search for Potential Biomarkers. Animals 2022, 12, 1645. https://doi.org/10.3390/ani12131645
Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license

En este trabajo, los autores repasan y actualizan la información sobre los avances realizados en elucidar los mecanismos inmunológicos y moleculares de la respuesta inmune que tiene lugar en la EIC. Es un artículo complejo cuya lectura requiere unos conocimientos mínimos de inmunología. Pero con paciencia y disponiendo de la red para consultar conceptos, si bien es verdad que no se va extraer ninguna informacion práctica y relevante de cara a la práctica clínica, uno puede configurarse una visión sobre la complejidad de este escenario o sobre la errática evolución y respuesta al tratamiento de muchos casos de EIC. 

 

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La biopsia no diagnostica IBD

En el diagnóstico de biopsias derivadas del tracto digestivo, una de las preguntas más comunes que se nos formula por parte del veterinario clínico es si las lesiones corresponden o no a un cuadro de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Inflammatory Bowel Disease, IBD). Sin embargo, IBD no es un diagnóstico histopatológico.

IBD es una forma de enteropatía que se establece en casos de trastorno gastrointestinal que no responden a la dieta ni a tratamientos antibióticos pero sí a inmunosupresión y está definida por, además de criterios fisiopatológicos y de imagen, una serie de criterios clínicopatológicos:

1. Cuadro gastrointestinal crónico (> 3 semanas) (anorexia, vómitos, pérdida de peso, diarrea, hematoquezia, heces mucosas)

2. Exclusión de otras causas

3. Ausencia de respuesta a dieta, antibióticos y altihelmínticos

4. Inflamación linfoplasmacítica

5. Respuesta a antiinflamatorios o inmunosupresión.

La patogenia de IBD no está del todo aclarada, pero es probable que sea la combinación de una pérdida de tolerancia frente antígenos dietéticos y comensales y una respuesta inmunológica exacerbada.

IBD no es un diagnóstico anatomopatológico

En cualquier caso, la biopsia no diagnóstica IBD. A los sumo, el estudio de la biopsia revelará inflamación linfoplasmacítica, uno de los criterios que junto a las otras 4 características permitirá al clínico diagnosticar IBD. Es fundamental tener presente este aspecto cuando se recibe el informe histopatológico. De hecho, la Enteritis Linfoplasmacítica que puede revelar la biopsia no sólo se asocia a IBD sino que también puede observarse en casos de endoparasitosis, hipersensibilidad a la dieta, endocrinopatía, etc.

Enteritis Linfoplasmacítica

Enteritis Linfoplasmacítica

Puesto que el diagnóstico de IBD es clínico y por exclusión, si lotras causas de enteritis crónica no se han descartado previamente a través de un correcto diagnóstico diferencial clínico, la biopsia no distinguirá otras formas de enteritis para las cuales la inflamación linfoplasmacítica también es típica (parásitos, intolerancia,…)  y en esos casos es poco probable que el cuadro vaya a responder al tratamiento de IBD.

Como ejemplo de esta situación, esta es la consideración que hace la Anatomía patológica más ortodoxa sobre IBD:

«IBD es un síndrome clínico para el cual es difícil desarrollar un homólogo histológico válido y objetivo. Debe ser un diagnóstico de última instancia hecho por el veterinario clínico después de que otras alternativas como la intolerancia a los alimentos, los trastornos de la motilidad y las enfermedades infecciosas se hayan descartado. Sin embargo, la minuciosidad de la clínica y otros aspectos laboratoriales previos a la utilización de la biopsia endoscópica se ven influídas por la cantidad de tiempo y dinero disponible para evaluar lo que a menudo son entidades funcionales esquivas. Las biopsias endoscópicas se hacen a menudo temprano, después de que un tratamiento médico sintomático no ha logrado controlar los signos clínicos. No es apropiado para un patólogo emitir un diagnóstico de «Enfermedad Inflamatoria Intestinal;» es más apropiado simplemente enumerar los hallazgos histológicos e indicar que los cambios podrían ser compatibles con un diagnóstico clínico de este síndrome» (Jubb, Kennedy & Palmer’s Pathology of Domestic Animals. Ed. Grant Maxie)

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Linfoma alimentario felino. Protocolo de diagnóstico

Linfoma Alimentario Felino

Uno de las situaciones más habituales en las que se plantea el problema de la distinción entre un proceso linfoide reactivo o uno neoplásico es la diferenciación entre una enteritis linfoplasmacítica (ELP) intensa y un linfoma intestinal, especialmente en gatos, puesto que en sus fases iniciales los dos procesos comparten los mismos rasgos histopatológicos. Incluso antes de la valoración por parte del patólogo, el linfoma alimentario es un reto de diagnóstico ya para el propio clínico:

(i) el linfoma intestinal no suele presentar un cuadro clínico específico

(ii) son tumores difíciles de detectar ecográficamente cuando son neoplasias difusas

(iii) muchos se desarrollan a nivel de la unión ileocecocólica donde difícilmente se accede mediante endoscopio

(iv) las mismas biopsias endoscópicas no facilitan habitualmente su diagnóstico ya que no profundizan hasta la submucosa para poder valorar el carácter infiltrativo del tumor, y hacen necesaria la realización de biopsias quirúrgicas que ponen en peligro la vida de un paciente ya de por si debilitado.

Enteritis Linfoplasmacítica Felina

Enteritis Linfoplasmacítica Felina

La mayoría de linfomas alimentarios evolucionan a partir de una ELP crónica persistente, por lo que es prácticamente imposible desde un punto de vista histológico diagnosticar aquellos casos que se encuentran en una fase de transición entre el proceso reactivo y el neoplásico. En estas situaciones, la aplicación de técnicas inmunocitoquímicas y moleculares permite detectar estadios prelinfomatosos (“estado malignos de transición”) y linfomas latentes, que serán los correspondientes a aquellos animales que responderán mal a un tratamiento para ELP y mostrarán una Tasa de Supervivencia Global reducida.

Las pruebas inmunocitoquímicas valoran el fenotipo de la población linfoide (T o B) mientras que las pruebas moleculares valoran la clonalidad del receptor de los linfocitos T (TCR) y B (BCR).

Protocolo de diagnóstico para linfomas alimentarios felinos

El protocolo de diagnóstico para ELP/Linfoma alimentarios que aplicamos en HISTOVET se basa en un algoritmo recientemente propuesto para diagnosticar ambos procesos (Kiupel 2011). Es un diagnóstico individualizado,  dividido en diferentes fases, cuya valoración no implica la realización completa de todo el panel de pruebas.

1.    Valoración histopatológica

La biopsia intestinal (endoscópica o quirúrgica) se valora a nivel morfológico.

1.1 Si el diagnóstico es de ELP se sugiere tratar el caso como tal. Sino responde al tratamiento, se sugiere realizar inmunocitoquímica para valorar el fenotipo.

1.2 Si se observan lesiones compatibles con linfoma intestinal se sugiere realizar inmunocitoquímica para establecer si la población linfoide es homogénea o heterogénea para linfocitos T o B.

2.    Valoración inmunocitoquímica del inmunofenotipo

Se aplica inmunocitoquímica para determinar la proporción de linfocitos T y B.

OBJETIVO: Una población homogénea equivale a linfoma y una heterogénea a ELP

2.1 Si la inmunocitoquímica revela una población homogénea de linfocitos T o B se diagnostica linfoma y se sugiere tratar el caso como tal.

2.2 Si la inmunocitoquímica no es concluyente (población heterogénea de linfocitos T y B) se sugiere valorar la clonalidad.

 3.    Valoración de la clonalidad

Se aplica un prueba molecular para determinar la clonalidad de la lesión.

OBJETIVO: Monoclonalidad equivale a linfoma, policlonalidad equivale a ELP, oligoclonalidad equivale a una probable ELP.

 3.1 Si se demuestra monoclonalidad para TCR o BCR se diagnostica linfoma.

3.2 Si se demuestra oligoclonalidad (probable ELP) o policlonalidad se reevalúan los resultados de la histopatología e inmunocitoquímica para discriminar si se trata de una ELP o de un linfoma alimentario de células B o T .

– Kiupel M, Smedley RC, Pfent C, Xie Y, Xue Y, Wise AG, DeVaul JM, Maes RK: Diagnostic algorithm to differentiate lymphoma from inflammation in feline small intestinal biopsy samples. Vet Pathol 48:212-222, 2011

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