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Fibrosis hepática en perros

La hepatitis crónica es la causa más frecuente de fibrosis hepática en perros, una lesión que tiene un enorme significado pronóstico. Es un proceso en que las células estrelladas del hígado tienen un papel fundamental y, aunque no

Hepatitis crónica

se conoce exactamente cómo tiene lugar la fibrosis del hígado en perros, los mecanismos fibrogénicos que participan en este proceso es probable sean los mismos que en el caso del hombre y los animales de experimentación. En este trabajo, Eulenberg y Lidbury hacen una exhaustiva y actualizada revisión comparada sobre la patogenia de la fibrosis hepática, su diagnóstico y su tratamiento en perros, revisando todos los artículos sobre fibrosis hepática incorporados al Medline en los últimos 5 años, así como los artículos referenciados en ellos.

Patogenia. La fibrosis hepática significa una acumulación excesiva (hasta 10 veces

Fibrosis e hiperplasia compensatoria. Hepatitis crónica

superior a la normal) de matriz extracelular (ME) en el hígado. El resultado es la hipertensión portal y una vascularización colateral portosistémica. La incidencia es elevada porque hasta un 12% de los perros presentan en la autopsia (por cualquier motivo) hepatitis crónica, la principal causa de fibrosis.

A nivel estructural, es una forma de cicatrización al daño crónico y a la inflamación, lo cual genera un desequilibrio entre el depósito de ME (colágenos fibrilares y no fibrilares, glicosaminoglicanos y proteoglicanos) y su reabsorción. Y el principal responsable de

Activación células estrelladas. Nature Reviews

este depósito son los miofibroblastos, los cuales derivan de las células estrelladas a través del efecto que provocan determinadas citoquinas (PDGF, TGF-β1, CTGF, ET-1)

generadas por la inflamación. En personas y roedores la valoración mediante inmunohistoquímica de la expresión de α-actina por parte de las células estrelladas se emplea como marcador para determinar su activación. Otros factores promotores de la fibrosis, además de la inflamación, son la necrosis generada por especies reactivas de oxígeno y el sistema renina angiotensina. Y otras células

Célula estrellada activada. Journal of Hematology

responsables de la fibrosis, además de las estrelladas, son los fibroblastos portales, las células mesenquimatosas de origen medular, los propios hepatocitos, los colangiocitios, los macrófagos, las células endotelaiales y las células natural killer (NK).

Reversibilidad de la fibrosis. Algo que parecía imposible hasta hace pocos años se sabe ahora que puede tener lugar, y es la involución de la fibrosis. La inhibición de los mediadores que generan el depósito de ME o la activación de aquellos que la degradan induce una regresión de la fibrosis. Y en este escenario juega un papel fundamental por un lado el equilibrio entre metalloproteinasas (MMP, encargados de degradar) y los inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP, encargados de frenar a los encargados de degradar), y por otro la inducción de apoptosis en las células estrelladas por parte de las células NK.

Causas de fibrosis hepática en perros. La hepatitis crónica (HC) es la causa número uno de fibrosis del hígado en perros, y en un 36% de los casos está asociada al acúmulo de cobre, bien sea primario o secundario. El resto de casos de HC son idiopáticos o están ocasionalmente asociados a infecciones o neoplasias. Otras causas de fibrosis además de la HC incluyen la obstrucción biliar, la colangitis, la fibrosis biliar, reacciones

Fibrosis en hepatitis disecante lobular

farmacológicas, la hepatitis disecante lobular, insuficiencia cardíaca, obstrucción de v. cava y malformaciones del arbol biliar.

Consecuencias de la fibrosis hepática. La fibrosis ( hasta llegar a cirrosis) y la formación de nódulos compensatorios comprimen el flujo portal y generan hipertensión cuando la presión venosa alcanza >10 mmHg. El resultado es la efusión abdominal, formación de shunts y encefalopatía. La pérdida de tejido hepático por la fibrosis también contribuye a coagulopatías. Desafortunadamente, la falta de un sistema de gradación histológico de la fibrosis que lo correlacione con la

Shunt porto-cava

gravedad de estos cambios, tal como se emplea en medicina humana, no permite disponer en el caso del perro de criterios que determinen su pronóstico.

Diagnóstico de la fibrosis hepática. El diagnóstico definitivo se establece mediante histopatología pero puesto que la fibrosis siempre tiene una distribución muy heterogénea existe un gran margen de falsa interpretación. Al contrastarlo post mortem, la eficacia de las biopsias se aproxima al 65%. Las biopsias deben contener al menos 11 tríadas. Hasta ahora, la aplicación de los sistemas de gradacion usados en medicina humana para valorar la inflamación y la fibrosis (Esquema Ishak y METAVIR) no han aportado resultados satisfactorios en perros. Una alternativa a la biopsia para valorar la fibrosis son los marcadores séricos directos, de los cuales en perros se han valorado el ácido hialurónico, TGF-β1, el fragmento 7S del colágeno IV y el péptido N-terminal del procolágeno III, pero no distinguen cuadros leves y graves de fibrosis, o bien los indirectos (relativos al daño hepático).

Hiperplasia arteriolar. Shunt

Respecto a este último, se ha elaborado recientemente un índice que relaciona, la edad, el sexo y parámetros bioquímicos en un algoritmo que en un 90-100% interpretaba correctamente la fibrosis moderada y la fibrosis relevante desde un punto de vista clínico. Una tercera via de diagnóstico de la fibrosis es la elastografía.

Tratamiento de la fibrosis hepática. Entre las formas de tratamiento de la fibrosis se encuentran aquellas dirigidas a controlar la causa primaria (penicilamina-D y dieta), el control de la reacción inflamatoria (inmunomoduladores), la reducción de la oxidación (adenosilmetionina-S, vitamina E, silimarina, ácido ursodexosicólico), el transporte y degradación de colágeno (colchicina) y la activación de miofibroblastos (IECA, pirfenidona).

 

Hepatic fibrosis in dogs. V.M. Eulenberg and J.A. Lidbury. J Vet Int Med. 2018;32:26-41

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Linfoma hepático

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Vasculopatías hepáticas y biopsias

La fe en la utilidad de las biopsias para identificar lesiones vasculares del hígado contrasta con la eficacia real que tiene esta técnica para valorar estos procesos. En términos generales, y a pesar de las descripciones que encontramos en la bibliografía, el examen morfólogico de cambios vasculares en un espacio anatómico restringido a menudo bien no refleja una vasculopatía o bien tiene un carácter muy inespecífico y no puede asociarse a una alteración circulatoria concreta.

Son diversas las lesiones que pueden provocar una disminución de la perfusión portal o una alteración de la circulación eferente. Pero el examen histopatológico del hígado afectado por estos trastornos solamente es fundamental para el diagnóstico de aquellas alteraciones, en este caso la hipoperfusión, en los que la vasculopatía tiene su origen en una enfermedad hepàtica primaria que induzca compresión de la vena porta o venas hepáticas, resistencia del flujo sinusoidal o anastomosis arteriovenosas (cirrosis, hepatitis disecante, fibrosis biliar, etc) Para el resto de trastornos vasculares que cursan con hipoperfusión portal (shunts portosistémicos, obstrucción o hipoplasia de la vena porta, fistulas arteriovenosas, lesiones del parénquima hepático), las técnicas de imagen y la presentación clínica del cuadro tienen una mayor utilidad diagnóstica que la patología. Por otro lado, en casos de un impedimento de la circulación eferente, la biopsia solamente detecta la consecuencia en forma de congestión pasiva. Aun así, todavía un parte considerable de las biopsias de hígado que recibimos son por sospecha de un trastorno vascular.

 

fetge1

La biopsia tiene una escasa utilidad para diagnosticar vasculopatías hepáticas. Solamente es fundamental cuando la alteración está provocada por una enfermedad hepàtica primaria 

Porqué la biopsia no es capaz de identificar y distinguir entre estas alteraciones vasculares ? … porque el espectro de lesiones que inducen estos trastornos circulatorios, a pesar de tener un origen distinto, es limitado y además común: o bien encontramos lesiones asociadas a una hipoperfusión portal que son las mismas independientemente de la causa o bien lesiones de congestión pasiva reflejo de una alteración de la circulación eferente. Cualquier proceso que induzca hipoperfusión portal ya sean shunts o lesiones vinculadas a hipertensión portal generarán en mayor o menor medida estos seis cambios histológicos:

1. tortuosidad de arterias portales, 2. desaparición de venas porta, 3. proliferación de conductos biliares, 4. atrofia hepatocelular, 5.  lipogranulomas y 6. dilatación sinusoidal portal

y cualquier trastorno de la circulación eferente, ya sea cardíaco o asociado a grandes vasos producirá:

Congestión pasiva

Incluso a veces podemos encontrarnos también lesiones sugestivas de una congestión pasiva crónica que en realidad sean producto de una situación de shock, una intensa hipoxia o del efecto inducido por un tóxico de zona 3.

A todo ello que no deja de ser un visión general, cabe añadir ciertas particularidades en función del proceso que pueden ser relevantes si finalmente se opta por la toma de muestras para biopsia.

Shunts PSC

Shunt

Shunt

Extrahepáticos o intrahepáticos, la intensidad y extensión de las lesiones asociadas y detectables mediante biopsia dependerá de la localización del shunt. Además de las lesiones de hipoperfusión puede verse proliferación de linfáticos en áreas centrales y portales, así como fibrosis en área central y portal.

Obstrucción vena porta

La obstrucción extrahepática no es frecuente: trombosis (inflamación local, hipercoagulabilidad, crecimiento retrógrado de neoplasia hepática, nefropatía o enteropatía con pérdida de proteínas, pancreatitis, peritonitis, tratamiento estroidal) , neoplasia, parasitosis (Schistosoma, Heterobilharzia). La obstrucción intrahepática suele ser por lesiones fibrosantes a nivel portal, compresión por nódulos de regeneración, neoplasia o necrosis hepática aguda. Produce lesiones de hipoperfusión pero si es repentina y completa produce la muerte sin lesiones hepáticas. Si es lenta genera hipertensión y sus consecuencias.

Hipoplasia de la vena porta (“Hipertensión Portal no Cirrótica”, “Fibrosis Hepatoportal”, “Fibrosis Hepática Idiopática”, “Enfermedad venoclusiva”, “Enfermedad Hepática Crónica idiopática” o “Enfermedad Hepática no Fibrosante”)

Producto de un defecto embrionario. Puede afectar segmentos intrahepáticos o extrahepáticos de la vena porta. Las seis lesiones de una hipoperfusion portal, acompañadas de fibrosis portal a porto-portal y shunts adquiridos en un 70% de casos. Un 30% no tiene fibrosis portal y no desaparece la vena porta. La histología debe combinarse con ecografía que descarte SPS, obstrucción de la vena porta o fístula arteriovenosa. La displasia microvascular correspondería a una forma leve de hipoplasia (el 30% sin fibrosis portal ni shunts y solo con cambios vasculares leves). Tiene lesiones estereotípicas de una hipoperfusión portal.

Fístulas arteriovenosas

Congénitas o adquiridas. Comunican arteria hepática con radículos de la vena porta, generando reflujo e hipertensión portal. El lóbulo afectado puede mostrar distensión e hipertrofia de la vena porta, hipertrofia de la arteria y fibrosis periférica pero el resto de lóbulos mostraran las seis lesiones de hipoperfusión.

Lesiones hepáticas que disminuyen el flujo portal (cirrosis, hepatitis disecante, colestasis extrahepática – fibrosis biliar -)

Es la situación en la que la biopsia tiene mayor utilidad. Son lesiones que comprimen la vena porta o venas hepáticas, generan resistencia del flujo sinusoidal y favorecen anastomosis arteriovenosas.

 

 

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