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Fibrosis hepática en perros

La hepatitis crónica es la causa más frecuente de fibrosis hepática en perros, una lesión que tiene un enorme significado pronóstico. Es un proceso en que las células estrelladas del hígado tienen un papel fundamental y, aunque no

Hepatitis crónica

se conoce exactamente cómo tiene lugar la fibrosis del hígado en perros, los mecanismos fibrogénicos que participan en este proceso es probable sean los mismos que en el caso del hombre y los animales de experimentación. En este trabajo, Eulenberg y Lidbury hacen una exhaustiva y actualizada revisión comparada sobre la patogenia de la fibrosis hepática, su diagnóstico y su tratamiento en perros, revisando todos los artículos sobre fibrosis hepática incorporados al Medline en los últimos 5 años, así como los artículos referenciados en ellos.

Patogenia. La fibrosis hepática significa una acumulación excesiva (hasta 10 veces

Fibrosis e hiperplasia compensatoria. Hepatitis crónica

superior a la normal) de matriz extracelular (ME) en el hígado. El resultado es la hipertensión portal y una vascularización colateral portosistémica. La incidencia es elevada porque hasta un 12% de los perros presentan en la autopsia (por cualquier motivo) hepatitis crónica, la principal causa de fibrosis.

A nivel estructural, es una forma de cicatrización al daño crónico y a la inflamación, lo cual genera un desequilibrio entre el depósito de ME (colágenos fibrilares y no fibrilares, glicosaminoglicanos y proteoglicanos) y su reabsorción. Y el principal responsable de

Activación células estrelladas. Nature Reviews

este depósito son los miofibroblastos, los cuales derivan de las células estrelladas a través del efecto que provocan determinadas citoquinas (PDGF, TGF-β1, CTGF, ET-1)

generadas por la inflamación. En personas y roedores la valoración mediante inmunohistoquímica de la expresión de α-actina por parte de las células estrelladas se emplea como marcador para determinar su activación. Otros factores promotores de la fibrosis, además de la inflamación, son la necrosis generada por especies reactivas de oxígeno y el sistema renina angiotensina. Y otras células

Célula estrellada activada. Journal of Hematology

responsables de la fibrosis, además de las estrelladas, son los fibroblastos portales, las células mesenquimatosas de origen medular, los propios hepatocitos, los colangiocitios, los macrófagos, las células endotelaiales y las células natural killer (NK).

Reversibilidad de la fibrosis. Algo que parecía imposible hasta hace pocos años se sabe ahora que puede tener lugar, y es la involución de la fibrosis. La inhibición de los mediadores que generan el depósito de ME o la activación de aquellos que la degradan induce una regresión de la fibrosis. Y en este escenario juega un papel fundamental por un lado el equilibrio entre metalloproteinasas (MMP, encargados de degradar) y los inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP, encargados de frenar a los encargados de degradar), y por otro la inducción de apoptosis en las células estrelladas por parte de las células NK.

Causas de fibrosis hepática en perros. La hepatitis crónica (HC) es la causa número uno de fibrosis del hígado en perros, y en un 36% de los casos está asociada al acúmulo de cobre, bien sea primario o secundario. El resto de casos de HC son idiopáticos o están ocasionalmente asociados a infecciones o neoplasias. Otras causas de fibrosis además de la HC incluyen la obstrucción biliar, la colangitis, la fibrosis biliar, reacciones

Fibrosis en hepatitis disecante lobular

farmacológicas, la hepatitis disecante lobular, insuficiencia cardíaca, obstrucción de v. cava y malformaciones del arbol biliar.

Consecuencias de la fibrosis hepática. La fibrosis ( hasta llegar a cirrosis) y la formación de nódulos compensatorios comprimen el flujo portal y generan hipertensión cuando la presión venosa alcanza >10 mmHg. El resultado es la efusión abdominal, formación de shunts y encefalopatía. La pérdida de tejido hepático por la fibrosis también contribuye a coagulopatías. Desafortunadamente, la falta de un sistema de gradación histológico de la fibrosis que lo correlacione con la

Shunt porto-cava

gravedad de estos cambios, tal como se emplea en medicina humana, no permite disponer en el caso del perro de criterios que determinen su pronóstico.

Diagnóstico de la fibrosis hepática. El diagnóstico definitivo se establece mediante histopatología pero puesto que la fibrosis siempre tiene una distribución muy heterogénea existe un gran margen de falsa interpretación. Al contrastarlo post mortem, la eficacia de las biopsias se aproxima al 65%. Las biopsias deben contener al menos 11 tríadas. Hasta ahora, la aplicación de los sistemas de gradacion usados en medicina humana para valorar la inflamación y la fibrosis (Esquema Ishak y METAVIR) no han aportado resultados satisfactorios en perros. Una alternativa a la biopsia para valorar la fibrosis son los marcadores séricos directos, de los cuales en perros se han valorado el ácido hialurónico, TGF-β1, el fragmento 7S del colágeno IV y el péptido N-terminal del procolágeno III, pero no distinguen cuadros leves y graves de fibrosis, o bien los indirectos (relativos al daño hepático).

Hiperplasia arteriolar. Shunt

Respecto a este último, se ha elaborado recientemente un índice que relaciona, la edad, el sexo y parámetros bioquímicos en un algoritmo que en un 90-100% interpretaba correctamente la fibrosis moderada y la fibrosis relevante desde un punto de vista clínico. Una tercera via de diagnóstico de la fibrosis es la elastografía.

Tratamiento de la fibrosis hepática. Entre las formas de tratamiento de la fibrosis se encuentran aquellas dirigidas a controlar la causa primaria (penicilamina-D y dieta), el control de la reacción inflamatoria (inmunomoduladores), la reducción de la oxidación (adenosilmetionina-S, vitamina E, silimarina, ácido ursodexosicólico), el transporte y degradación de colágeno (colchicina) y la activación de miofibroblastos (IECA, pirfenidona).

 

Hepatic fibrosis in dogs. V.M. Eulenberg and J.A. Lidbury. J Vet Int Med. 2018;32:26-41

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Hepatitis crónica y cobre

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Prometeo

Deben haber pocos sistemas que engloben tantos procesos que sean similares desde un punto de vista estructural entre personas y perros, y en cambio el conocimiento alcanzado sobre ellos sea tan dispar en las dos partes. En la mayoría de órganos, la medicina comparada nos permite entender gran parte de lo que sabemos sobre mecanismos de enfermedad en veterinaria. En el caso del hígado y en concreto en la hepatitis crónica (HC) en perros no. Os mostramos esta situación a través de dos trabajos. El primero revisa los aspectos comparados clinicopatológicos entre la HC en general en el hombre y en el perro, y el segundo se concentra en las formas de hepatopatía asociada a cobre.

Como causas de HC en el hombre se han identificado distintos factores que incluyen el alcohol, virus (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV) trastornos metabólicos y factores hereditarios, así como trastornos autoinmunes, la mayoría de ellos inductores de daño celular a través de peroxidación. El alcohol afecta el metabolismo oxidativo, favorece reacciones de oxidación y genera el escenario favorable para que tenga lugar una situación proinflamatoria que a la larga inducirá HC. El equivalente a la esteatosis en veterinaria que da lugar en algunos casos a HC, y de nuevo por stress oxidativo, es la non-acoholic fatty liver disease (NAFLD)-diabetes tipos II/resistente a insulina. Entre las enfermedades metabólicas/hereditarias que generan HC en humanos se incluyen principalmente la hemocromatosis (acúmulo de hierro), la enfermedad de Wilson (acúmulo de cobre) por un defecto en el gen ATP7B (distinto al defecto genético que afecta a perros) y la deficiencia en α-1 antitripsina. Finalmente, la HC en personas también puede generarse a través de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, frente a músculo liso y frente componentes del citoplasma de los hepatocitos).

Cuatro meses de ALT elevada en un perro junto con una histopatología concreta (necrosis, regeneración, fibrosis e inflamación) se considera diagnóstico de HC.

Hepatitis crónica

Hepatitis crónica

Sin embargo, a diferencia de lo que sucede en humanos, la gran mayoría de casos de HC en perro tienen una etiología dudosa o desconocida. Se sospecha (pero en la mayoría de casos no se confirma) el papel de aflatoxinas, fármacos, infecciones (adenovirus y Leptospira) y la deficiencia en α-1 antitripsina. También se han descrito algunas formas de lesión crónica pero sin o con escasa inflamación (fibrosis hepática primaria, fibrosis hepática idopática, hepatitis disecante) por lo que no sabemos si realmente pueden interpretarse como HC. Y nunca se ha demostrado de forma fehaciente autoinmunidad. En cambio, la hepatopatía asociada a cobre es la “enfermedad estrella” en casos de HC canina, quizás porque es el único proceso que se ha estudiado en profundidad.

a diferencia de lo que sucede en humanos, la gran mayoría de casos de HC en perro tienen una etiología dudosa o desconocida

Chronic hepatitis in man and in dog: a comparative update

En biopsias, el acúmulo puede valorarse de forma semicuantitativa. Cuando el acúmulo es idiopático la distribución suele ser periportal. Cuando se trata de una hepatopatía asociada a cobre es centrolobulillar, pero la cirrosis puede desarrollarse en los dos casos.

El acúmulo de cobre puede deberse a un exceso de ingesta, a un defecto primario en el metabolismo del cobre o ser consecuencia de una función hepática alterada (colestasis, alteración de la excreción biliar o cirrosis). En este último caso, el incremento de cobre asociado a enfermedad hepática no sólo se da en lesiones crónicas (hepatitis colestática crónica, fibrosis biliar), sino también en casos de necrosis hepática aguda y hepatitis subaguda.

Trastornos hepáticos asociados al acúmulo de cobre se han descrito en el Bedlington Terrier, Skye Terrier, West Highland White Terrier (WHWT), Dálmata, Dobermann y Labrador. En todas las razas se observa un acúmulo de cobre que produce inflamación y cirrosis, y entre las distintas razas únicamente varía la cantidad de cobre, la predisposición de sexo y la gravedad de la lesión. Sólo en el Bedlington se conoce el patomecanismo.

En el Bedlington aparece en animales homozigóticos para una mutación por deleción del exón 2 del gen COMMD1 (Copper Metabolism gene MURR1 containing Domain 1). COMMD1 participa en la excreción de cobre, controlando la  función y establidad de ATP7B, gen que sufre diversas mutaciones en la enfermedad de Wilson. Para entender porqué se produce la hepatopatía por cobre en el Bedlington hay que conocer qué hace el cobre cuando entra en los hepatocitos.

El cobre entra en los hepatocitos mediante el transportador CTR1 y se almacena en el citoplasma con moléculas de metalotionina (MT) y glutation (GSH). Es transportado posteriormente hacia otras moléculas mediante chaperonas.

Metabolismo del cobre en hepatocitos

Metabolismo del cobre en hepatocitos

Parte de este cobre se envía al citocromo C oxidasa de las mitocondrias. ATOX1 transporta el resto del Cu a ATP7B en el aparato de Golgi para que tenga lugar la incorporación de Cu en apo-ceruloplasmia (CP). Holo-ceruloplasmina es posteriormente liberada al plasma. Cuando los niveles de cobre exceden un límite, ATP7B y COMMD1 se encargan de la fusión de vesiculas cargadas de cobre con la membrana apical, y se excreta via biliar de forma mediada por COMMD1 a través de un mecanismo desconocido. Así, el defecto de COMMD1 en el Bedlington favorece el acúmulo intracelular. Las mutaciones de COMMD1 también tienen lugar en la enfermedad de Wilson pero no son la causa principal de la enfermedad humana. La mutación del Bedlingotn y la mutación en la enfermedad de Wilson sólo comparten el hecho de que esté trastornada la función excretora.

La toxicidad por cobre en todas las razas afectadas tienen cambios histológicos similares pero sólo en el Bedlington se conoce la causa. Los niveles de cobre y la lesión además varían entre razas por lo que no sabemos si en todos los casos estamos hablando de lo mismo.

Todas las razas desarrollan cirrosis pero con algunas diferencias. En el Bedlington el acúmulo de cobre es masivo, incluso en casos en los que la hepatitis todavía no se ha instaurado. La enfermedad hepática se inicia a una edad media. En el WHWT los valores de cobre no alcanzan niveles tan elevados como en el Bedlington. Nunca presentan necrosis en sacabocado y la histología, al igual que en el Bedlington, no se corresponden con el nivel de cobre. Además, y al igual que el Labrador, el WHWT es una raza que muestra ya de por sí predisposición al desarrollo de hepatitis idiopática no asociada a cobre, por lo que puede ser dudoso el papel del cobre.

Cirrosis

Cirrosis

A diferencia de las otras razas, en el Dobermann y en el Labrador, existe una marcada predisposición de sexo (hembras). La gravedad de las lesiones tampoco se corresponde como en las razas anteriores con la cantidad de cobre. Tanto Dobermann como Skye Terrier muestran un patrón semejante a una cirrosis biliar primaria, lo que sugiere que la retención de cobre tenga un caracter secundario a otra lesión. En Dálmatas el grado de necrosis es mayor, fulminante. En el Labrador también se reproduce la predilección por hembras, y la dieta tiene aparentemente un papel importante. Cocker spaniel y Caniches también presentan acúmulos significativos de cobre de caracter secundario.

Canine models of copper toxicosis for understaning mammalian copper metabolism

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Patología hepática y diagnóstico histopatológico de biopsias hepáticas

PATOLOGÍA HEPÁTICA

Os presentamos un extracto de una comunicación sobre la valoración de las 5 alteraciones más frecuentes en patología hepática interpretadas según la clasificación propuesta por la WSAVA : vasculopatías, trastornos biliares, hepatopatías degenerativas, necrosis hepática, hepatitis aguda y crónica

Presentación. Patología hepáticaDiapositiva01

El hígado es un órgano sometido continuamente a funciones metabólicas muy importantes pero a la vez representa una zona anatómica e inmunológica única porque la sangre del digestivo cargada de antígenos se exprime a través de los sinusoides y contacta directamente con diversos elementos del sistema inmunológico que modulan la inflamación y el daño hepático y a la vez inducen tolerancia. Por ello y por su capacidad de regeneración, la inflamación en el hígado es distinta a la de otros órganos.

Además de la inflamación, otros trastornos también pueden afectar al hígado y su efecto no sólo recae sobre los hepatocitos. De forma primaria o secundaria también pueden verse afectados los vasos, los conductos biliares o el estroma. Este escenario da pié a gran cantidad de lesiones histológicas. Con el fin de que estos procesos se diagnostiquen de forma regulada y a la vez comprensible para el clínico el grupo de trabajo de enfermedades hepáticas de la WSAVA publicó hace seis años una estandarización de la patología hepática (Standards for Clinical and Histological Diagnosis of Canine and Feline Liver Diseases, 2006). En esta comunicación se repasan algunos aspectos de esta propuesta referentes a las principales patologías que afectan al hígado (trastornos circulatorios, lesiones biliares, lesiones degenerativas, hepatitis aguda y crónica), su diagnóstico mediante biopsia o citología y breves referencias a la patogenia.

LESIONES VASCULARES

En trastornos circulatorios, el estudio de la biopsia tiene utilidad en casos de:

(1) hipertensión si la alteración es producto de una enfermedad hepática primaria (p.e. cirrosis, hepatitis disecante, fibrosis biliar) o de una hipoplasia de la vena porta que curse con fibrosis y

(2) casos de congestión pasiva sin determinar la etiología de ésta.

En el resto de alteraciones circulatorias que cursan con hipoperfusión portal (shunts portosistèmicos, obstrucción de la vena porta, algunos casos de hipoplasia de la vena porta y fístulas arteriovenosas), su diagnóstico depende del uso y combinación de otras técnicas de diagnostico (exploración clínica, ecografía,…) ya que el estudio histologico del hígado revela lesiones inespecíficas de hipoperfusión que no permiten distinguir el tipo de trastorno.

LESIONES BILIARES

En trastornos biliares, el uso de la biopsia como método de diagnóstico tiene una mayor utilidad pero pueden seguir habiendo casos inespecíticos puesto que tanto los procesos degenerativos, obstructivos como inflamatorios del árbol biliar producen lesiones que también son comunes a la hepatitis aguda y crónica e incluso compartidas por algunas alteraciones vasculares.

La biopsia permite:

(1) diferenciar tipos de lesión quística, pero el diagnóstico en la mayoría de quistes biliares es ecográfico: Enfermedad Poliquística Juvenil, Enfermedad Poloquística en Adultos, Dilatación Congénita de Grandes Conductos

(2) detectar y diferenciar el tipo de colestasis: intrahepática o extrahepática

(3) identificar tipos de colangitis y distinguirlas de obstrucciones bilares extrahepáticas que a nivel ecográfico presentaran cambios similares: colangitis supurativa, linfocítica y destructiva.

A diferencia de los trastornos circulatorios y biliares, la histología tiene un mayor peso diagnóstico en las lesiones parenquimatosas ya sean degenerativas o inflamatorias.

LESIONES DEGENERATIVAS

La biopsia permite detectar y distinguir tres tipos de lesiones degenerativas:

(1)  el edema hepatocelular, reflejo de una alteración de la permeabilidad de la membrana

(2) la hepatopatía esteroidea, por acúmulo de glucógeno

(3) la esteatosis (lipidosis), por acúmulo de triglicéridos

Pero la biopsia sólo detecta, distingue y determina la intensidad de la degeneración. Puede sugerir un origen del trastorno en función de la zona afectada (toxicidad, hipoxia, etc), pero la morfología de la lesión no permite diferenciar entre los múltiples trastornos que pueden afectar la homeostasis celular y el metabolismo hepático de los triglicéridos.

NECROSIS HEPÁTICA

El siguiente eslabón en la secuencia de daño hepático tras la degeneración es la apoptosis y la necrosis, ambas lesiones parenquimatosas también valorables mediante biopsia. Aunque tradicionalmente se han considerado como mecanismos de muerte celular distintos, apoptosis y necrosis no son procesos excluyentes sino manifestaciones reflejo de distintas intensidades de lesión.

El examen histológico del tejido hepático permite determinar en estos casos el carácter y la distribución de la necrosis. Según el caracter la necrosis hepática se interpreta como:

(1) necrobiosis, habitual en infecciones víricas

(2) necrosis coagulativa, asociada a hepatotoxicidad aguda

(3) necrosis lítica, acompañada de inflamación

La relación que adopten entre sí las áreas de tejido afectadas puede orientar sobre la gravedad y pronóstico de la lesión: necrosis confluente, panacinar o masiva.

            Y la distribución, a su vez, puede sugerir el mecanismo responsable de la necrosis:

(1) necrosis de zona 3, en hepatotoxicidad indirecta, hipoxia e infecciones víricas

(2) necrosis de zona 2, muy infrecuente

(3) necrosis de zona 1, en toxicidad directa

HEPATITIS AGUDA

La necrosis puede ser tanto causa como consecuencia de inflamación. Detectar células inflamatorias en la biopsia no basta para hablar de hepatitis ya que el higado es un órgano que participa de forma activa en la inmunovigilancia (hasta un 40% de las células hepáticas pueden participar de la respuesta inmunológica).

El diagnóstico histopatológico de hepatitis requiere que se combine apoptosis o necrosis, inflamación y regeneración. Si no se observa regeneración hablamos de necroinflamación, o bien de hepatitis reactiva para indicar que no hay daño celular sino se observa necrosis.

Conocemos el mecanismo que desencadena la hepatitis pero la mayoría de casos son idiopáticos. Todas las hepatitis se generan a partir de estrés celular o bien por la muerte de los propios hepatocitos, y aunque son muchos los agentes descritos asociados a hepatitis la biopsia no detecta casi nunca la causa de la lesión.

HEPATITIS CRÓNICA

Mientras la inflamación sea aguda, el hígado responde muy bien al daño hasta que aparece fibrosis. El parénquima que se pierde por inflamación o necrosis puede restituirse por parte de hepatocitos, colangiocitos, células ovales y células hematopoyéticas durante unos cuantos ciclos. Cuando la regeneración no es totalmente efectiva, se activan las células hepáticas estrelladas para generar cicatrización. Y si el equilibrio regeneración-cicatrización se descompensa en favor de esta última aparece la fibrosis. La biopsia diagnostica hepatitis crónica cuando se combinan las cuatro lesiones: apoptosis-necrosis, inflamación, regeneración y fibrosis. La hepatitis crónica todavía es una lesión potencialmente reversible aún cuando desarrolle fibrosis. Deja de ser reversible cuando evoluciona a cirrosis.

Al igual que sucede con la hepatitis aguda, la mayoría de casos de hepatitis crónica son idiopáticos, excepto el caso de la hepatitis por cobre. Pero para interpretar la hepatitis como asociada a cobre, el cobre tiene que detectarse en una cantidad y distribución significativas porque incluso en casos de hepatitis aguda no asociada a cobre puede detectarse niveles relativamente altos de cobre.

INFORME DE BIOPSIA

Sea cual sea el proceso a valorar, el informe de una biopsia hepática debe contemplar 4 aspectos: valoración de la calidad de la muestra, cambios en la arquitectura, presencia de degeneración y presencia de inflamación.

De forma ideal, el tejido hepático debería valorarse mediante 1 ó 2 biopsias que contengan entre 6 a 8 espacios porta. Las biopsias en cuña no son necesariamente mejores que las de aguja, porque aunque abarquen más tejido son más superficiales y menos representaivas.

El informe tiene que especificar como mínimo si la lesión es parenquimatosa, vascular o portal, auqnue incluso este aspecto puede verse influenciado por las características de la biopsia.

En caso de degeneración, la biopsia determinará el tipo, la intensidad, la reversibilidad y sugerirá su posible origen en función de la zona acinar afectada.

La inflamación aguda no plantea problemas de clasificación o interpretación porque su identificación es más relevante que el pronóstico. Por el contrario y debido a la fibrosis, la hepatitis crónica debe interpretarse de acuerdo con un sistema de clasificación que permita valorar su evolución. Esta clasificación contempla la actividad de la lesión (cantidad de inflamación y tipo de necrosis) y la fase (extensión y patrón de la fibrosis, y distorsión de la arquitectura –cirrosis-).

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Hepatitis mixta

Acúmulo variable de granulocitos y células linfoplasmacíticas, acompañadas de discretos agregados de formas epiteliales correspondientes a hepatocitos.

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Correspondencia histológica: Hepatitis mixta

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