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Fibrosis hepática en perros

La hepatitis crónica es la causa más frecuente de fibrosis hepática en perros, una lesión que tiene un enorme significado pronóstico. Es un proceso en que las células estrelladas del hígado tienen un papel fundamental y, aunque no

Hepatitis crónica

se conoce exactamente cómo tiene lugar la fibrosis del hígado en perros, los mecanismos fibrogénicos que participan en este proceso es probable sean los mismos que en el caso del hombre y los animales de experimentación. En este trabajo, Eulenberg y Lidbury hacen una exhaustiva y actualizada revisión comparada sobre la patogenia de la fibrosis hepática, su diagnóstico y su tratamiento en perros, revisando todos los artículos sobre fibrosis hepática incorporados al Medline en los últimos 5 años, así como los artículos referenciados en ellos.

Patogenia. La fibrosis hepática significa una acumulación excesiva (hasta 10 veces

Fibrosis e hiperplasia compensatoria. Hepatitis crónica

superior a la normal) de matriz extracelular (ME) en el hígado. El resultado es la hipertensión portal y una vascularización colateral portosistémica. La incidencia es elevada porque hasta un 12% de los perros presentan en la autopsia (por cualquier motivo) hepatitis crónica, la principal causa de fibrosis.

A nivel estructural, es una forma de cicatrización al daño crónico y a la inflamación, lo cual genera un desequilibrio entre el depósito de ME (colágenos fibrilares y no fibrilares, glicosaminoglicanos y proteoglicanos) y su reabsorción. Y el principal responsable de

Activación células estrelladas. Nature Reviews

este depósito son los miofibroblastos, los cuales derivan de las células estrelladas a través del efecto que provocan determinadas citoquinas (PDGF, TGF-β1, CTGF, ET-1)

generadas por la inflamación. En personas y roedores la valoración mediante inmunohistoquímica de la expresión de α-actina por parte de las células estrelladas se emplea como marcador para determinar su activación. Otros factores promotores de la fibrosis, además de la inflamación, son la necrosis generada por especies reactivas de oxígeno y el sistema renina angiotensina. Y otras células

Célula estrellada activada. Journal of Hematology

responsables de la fibrosis, además de las estrelladas, son los fibroblastos portales, las células mesenquimatosas de origen medular, los propios hepatocitos, los colangiocitios, los macrófagos, las células endotelaiales y las células natural killer (NK).

Reversibilidad de la fibrosis. Algo que parecía imposible hasta hace pocos años se sabe ahora que puede tener lugar, y es la involución de la fibrosis. La inhibición de los mediadores que generan el depósito de ME o la activación de aquellos que la degradan induce una regresión de la fibrosis. Y en este escenario juega un papel fundamental por un lado el equilibrio entre metalloproteinasas (MMP, encargados de degradar) y los inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP, encargados de frenar a los encargados de degradar), y por otro la inducción de apoptosis en las células estrelladas por parte de las células NK.

Causas de fibrosis hepática en perros. La hepatitis crónica (HC) es la causa número uno de fibrosis del hígado en perros, y en un 36% de los casos está asociada al acúmulo de cobre, bien sea primario o secundario. El resto de casos de HC son idiopáticos o están ocasionalmente asociados a infecciones o neoplasias. Otras causas de fibrosis además de la HC incluyen la obstrucción biliar, la colangitis, la fibrosis biliar, reacciones

Fibrosis en hepatitis disecante lobular

farmacológicas, la hepatitis disecante lobular, insuficiencia cardíaca, obstrucción de v. cava y malformaciones del arbol biliar.

Consecuencias de la fibrosis hepática. La fibrosis ( hasta llegar a cirrosis) y la formación de nódulos compensatorios comprimen el flujo portal y generan hipertensión cuando la presión venosa alcanza >10 mmHg. El resultado es la efusión abdominal, formación de shunts y encefalopatía. La pérdida de tejido hepático por la fibrosis también contribuye a coagulopatías. Desafortunadamente, la falta de un sistema de gradación histológico de la fibrosis que lo correlacione con la

Shunt porto-cava

gravedad de estos cambios, tal como se emplea en medicina humana, no permite disponer en el caso del perro de criterios que determinen su pronóstico.

Diagnóstico de la fibrosis hepática. El diagnóstico definitivo se establece mediante histopatología pero puesto que la fibrosis siempre tiene una distribución muy heterogénea existe un gran margen de falsa interpretación. Al contrastarlo post mortem, la eficacia de las biopsias se aproxima al 65%. Las biopsias deben contener al menos 11 tríadas. Hasta ahora, la aplicación de los sistemas de gradacion usados en medicina humana para valorar la inflamación y la fibrosis (Esquema Ishak y METAVIR) no han aportado resultados satisfactorios en perros. Una alternativa a la biopsia para valorar la fibrosis son los marcadores séricos directos, de los cuales en perros se han valorado el ácido hialurónico, TGF-β1, el fragmento 7S del colágeno IV y el péptido N-terminal del procolágeno III, pero no distinguen cuadros leves y graves de fibrosis, o bien los indirectos (relativos al daño hepático).

Hiperplasia arteriolar. Shunt

Respecto a este último, se ha elaborado recientemente un índice que relaciona, la edad, el sexo y parámetros bioquímicos en un algoritmo que en un 90-100% interpretaba correctamente la fibrosis moderada y la fibrosis relevante desde un punto de vista clínico. Una tercera via de diagnóstico de la fibrosis es la elastografía.

Tratamiento de la fibrosis hepática. Entre las formas de tratamiento de la fibrosis se encuentran aquellas dirigidas a controlar la causa primaria (penicilamina-D y dieta), el control de la reacción inflamatoria (inmunomoduladores), la reducción de la oxidación (adenosilmetionina-S, vitamina E, silimarina, ácido ursodexosicólico), el transporte y degradación de colágeno (colchicina) y la activación de miofibroblastos (IECA, pirfenidona).

 

Hepatic fibrosis in dogs. V.M. Eulenberg and J.A. Lidbury. J Vet Int Med. 2018;32:26-41

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«Riñón terminal» en gatos

Identificar lesiones renales en un animal con insuficiencia renal crónica es uno de los diagnósticos más fáciles para un patólogo. Identificar clínicamente una insuficiencia renal crónica tampoco es un reto de diagnóstico clínico. Establecer el origen una nefropatía crónica es imposible. Lo que si podemos es conocer los mecanismos que conducen a un tejido renal  dañado de forma irreversible («riñón terminal»)

Cuando examinamos muestras de tejido renal, bien sea de forma quirúrgica o postmortem, de un animal con insuficiencia renal crónica y encontramos un cuadro de fibrosis y esclerosis intersticial, atrofia tubular, etc…es difícil hacer un comentario del informe. Podemos decir que es una lesión crónica, que es irreversible, que el tejido glomerular, tubular e intersticial están dañados, pero no podemos relatar la historia.

Nefritis intersticial crónica

Nefritis intersticial crónica

En primer lugar por el mismo carácter crónico de la nefropatía y en segundo lugar porque son muchos y diversos los caminos que pueden acabar desenbocando en este cuadro. Aún así, que sea multifactorial no es escusa para conocer qué procesos potenciales dan lugar a una fibrosis intersticial del riñón. Entender estos mecanismos es el primer paso para desarrollar y valorar tratamientos racionales.

En este artículo, los autores revisan los mecanismos de fibrosis en casos de nefritis intersticial crónica en gatos. Describen como las células fibroblásticas del intersticio renal, encargadas de regular la homeostasis de la matriz extracelular en condiciones normales, se convierten en células miofibroblásticas responsables finales de la fibrosis irreversible. En este camino, uno o varios de los protagonistas que contribuyen a la transformación son los siguientes:

  1. TGF-β. Tiene un papel central en la fibrosis renal. Es el agente profibrótico más importante, activa los miofibroblastos, regula la trasncripción de genes implicados en la síntesis de matriz extracelular, a la vez que controla el daño tubular, la apoptosis y la inflamación.
  2. SRAA. El sistema renina-angiotensina-aldosterona, regulador en condiciones normales de la perfusión y presión, también juega un papel fibroproliferativo al favorecer la sobreexpresión de TGF-β y regular mediadores proinflamatorios y profibróticos.
  3. TG-2. La enzima transglutaminasa 2 también es un regulador de la matriz extracelular. En condiciones patológicas, favorece la síntesis y bloquea la degradación de matriz, a la vez que regula la actividad de TGF-β. Su sobreexpresión está correlacionada en gatos tanto a nivel histológico como bioquímico.
  4. ET-1. El vasoconstrictor endotelina 1 activado por la hipoxia y SRA en condiciones normales, cuando se sobreexpresa tiene un papel profibrótico.
  5. Proteinuria. Promueve la fibrosis al dañar directamente el tejido tubular. De forma indirecta, favorece la actividad proinflamatoria de los mismos túbulos y posteriormente fibrosis. A la vez, incrementa la expresión de ET-1, TGF-β y ACE.
  6. Inflamación. Independientemente de su origen, juega un papel fundamental en la inducción y perpetuación de la fibrosis. Favorece la secreción de factores de crecimiento profibróticos, a la vez que algunas células leucocitarias también pueden diferenciarse a miofibroblastos.
  7. Hipoxia. El daño hipóxico produce fibrosis vía inducción a la transformación del tejido tubular en miofibroblastos, apoptosis y reducción de la degradación de la matriz extracelular.
  8. Envejecimiento. El incremento de tejido conjuntivo en el intersticio renal (fibrosis) es intrínseco al envejecimiento. La persistencia de leves procesos inflamatorios crónicos, la progresiva activación miofibroblástica, cambios hemodinamicos, aumento de la sensibilidad a la apoptosis y la pérdida de la capacidad para regular la homeostasis de la matriz extracelular, todo ello contribuye indefectiblemente a la fibrosis con el paso del tiempo.
  9. Fosfato. Los niveles de fosfato estan directamente implicados en la progresión de la enfermedad renal. El mecanismo en gatos no se conoce pero en cualquier caso no está vinculado al metabolismo del calcio. Es probable que niveles altos de fosfato generen daño endotelial en la microvascularización, con los consiguientes cambios hemodinámicos, isquemia y fibrosis. Su efecto en la apoptosis, en el estrés oxidativo o en el incremento de ACE son otras vías alternativas.

 

Renal fibrosis in feline chronic kidney disease: Known mediators and mechanisms of injury

Lawson et al. The Veterinary Journal, 203, 1 2015:18-26

 

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E. Enfisema, escirroso

Format vademecum 12 - Versión 2

m. (Patol. general) Comportamiento infiltrativo de una neoplasia, habitualmente epitelial, que provoca una marcada fibrosis. Característico de ciertos carcinomas.
[skirro- σκιρρός gr. ‘tumor duro’]

Las neoplasias generan en mayor o menor medida un estroma parecido al tejido cicatricial (estroma tumoral). A diferencia del tejido de granulación normal, el estroma tumoral está formado por vasos escasamente diferenciados, permeables de forma permanente, que favorecen una fuerte presión intersticial y una extravasación contínua de macromoléculas (fibrina, fibronectina, proteoglicanos, glicosaminoglicanos) las cuales inducirán la migración de células estromales normales. Cuando este tejido madura, el colageno (I, III y V) domina sobre los vasos que van desapareciendo hasta dar lugar a una reacción escirrosa (sin. desmoplasia).

Carcinoma gástrico escirroso

Carcinoma gástrico escirroso

Format vademecum 13

m. (Patol. Neumol.) Tumefacción producida por aire o gas en el tejido pulmonar. Centrolobular cuando afecta bronquiolos terminales y alveolos adyacentes, panacinar o panlobular si afecta uniformemente un lóbulo, paraseptal si afecta alveolos distales adyacentes a los septos y paracicatricial cuando tiene lugar adyacente a áreas de fibrosis.
lat. renacent. emphysēma de gr. emphȳ́sēma ἐμφύσημα [en ἐν gr. ‘en’ + phys- φῡσάω gr. ‘soplar’ + -ē-ma gr. ]

∼ alveolar (vesicular). distensión anormal de los alveolos acompañada de destrucción de la pared alveolar. Es una lesión irreversible, al contrario que la distensión alveolar.

∼ intersticial. presencia de aire en áreas interlobulares, espacio subpleural u otras zonas del intersticio.

Áreas de enfisema adyacentes a zonas de pneumonía

Áreas de enfisema adyacentes a zonas de pneumonía

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