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Fibrosis hepática en perros

La hepatitis crónica es la causa más frecuente de fibrosis hepática en perros, una lesión que tiene un enorme significado pronóstico. Es un proceso en que las células estrelladas del hígado tienen un papel fundamental y, aunque no

Hepatitis crónica

se conoce exactamente cómo tiene lugar la fibrosis del hígado en perros, los mecanismos fibrogénicos que participan en este proceso es probable sean los mismos que en el caso del hombre y los animales de experimentación. En este trabajo, Eulenberg y Lidbury hacen una exhaustiva y actualizada revisión comparada sobre la patogenia de la fibrosis hepática, su diagnóstico y su tratamiento en perros, revisando todos los artículos sobre fibrosis hepática incorporados al Medline en los últimos 5 años, así como los artículos referenciados en ellos.

Patogenia. La fibrosis hepática significa una acumulación excesiva (hasta 10 veces

Fibrosis e hiperplasia compensatoria. Hepatitis crónica

superior a la normal) de matriz extracelular (ME) en el hígado. El resultado es la hipertensión portal y una vascularización colateral portosistémica. La incidencia es elevada porque hasta un 12% de los perros presentan en la autopsia (por cualquier motivo) hepatitis crónica, la principal causa de fibrosis.

A nivel estructural, es una forma de cicatrización al daño crónico y a la inflamación, lo cual genera un desequilibrio entre el depósito de ME (colágenos fibrilares y no fibrilares, glicosaminoglicanos y proteoglicanos) y su reabsorción. Y el principal responsable de

Activación células estrelladas. Nature Reviews

este depósito son los miofibroblastos, los cuales derivan de las células estrelladas a través del efecto que provocan determinadas citoquinas (PDGF, TGF-β1, CTGF, ET-1)

generadas por la inflamación. En personas y roedores la valoración mediante inmunohistoquímica de la expresión de α-actina por parte de las células estrelladas se emplea como marcador para determinar su activación. Otros factores promotores de la fibrosis, además de la inflamación, son la necrosis generada por especies reactivas de oxígeno y el sistema renina angiotensina. Y otras células

Célula estrellada activada. Journal of Hematology

responsables de la fibrosis, además de las estrelladas, son los fibroblastos portales, las células mesenquimatosas de origen medular, los propios hepatocitos, los colangiocitios, los macrófagos, las células endotelaiales y las células natural killer (NK).

Reversibilidad de la fibrosis. Algo que parecía imposible hasta hace pocos años se sabe ahora que puede tener lugar, y es la involución de la fibrosis. La inhibición de los mediadores que generan el depósito de ME o la activación de aquellos que la degradan induce una regresión de la fibrosis. Y en este escenario juega un papel fundamental por un lado el equilibrio entre metalloproteinasas (MMP, encargados de degradar) y los inhibidores de las metaloproteinasas (TIMP, encargados de frenar a los encargados de degradar), y por otro la inducción de apoptosis en las células estrelladas por parte de las células NK.

Causas de fibrosis hepática en perros. La hepatitis crónica (HC) es la causa número uno de fibrosis del hígado en perros, y en un 36% de los casos está asociada al acúmulo de cobre, bien sea primario o secundario. El resto de casos de HC son idiopáticos o están ocasionalmente asociados a infecciones o neoplasias. Otras causas de fibrosis además de la HC incluyen la obstrucción biliar, la colangitis, la fibrosis biliar, reacciones

Fibrosis en hepatitis disecante lobular

farmacológicas, la hepatitis disecante lobular, insuficiencia cardíaca, obstrucción de v. cava y malformaciones del arbol biliar.

Consecuencias de la fibrosis hepática. La fibrosis ( hasta llegar a cirrosis) y la formación de nódulos compensatorios comprimen el flujo portal y generan hipertensión cuando la presión venosa alcanza >10 mmHg. El resultado es la efusión abdominal, formación de shunts y encefalopatía. La pérdida de tejido hepático por la fibrosis también contribuye a coagulopatías. Desafortunadamente, la falta de un sistema de gradación histológico de la fibrosis que lo correlacione con la

Shunt porto-cava

gravedad de estos cambios, tal como se emplea en medicina humana, no permite disponer en el caso del perro de criterios que determinen su pronóstico.

Diagnóstico de la fibrosis hepática. El diagnóstico definitivo se establece mediante histopatología pero puesto que la fibrosis siempre tiene una distribución muy heterogénea existe un gran margen de falsa interpretación. Al contrastarlo post mortem, la eficacia de las biopsias se aproxima al 65%. Las biopsias deben contener al menos 11 tríadas. Hasta ahora, la aplicación de los sistemas de gradacion usados en medicina humana para valorar la inflamación y la fibrosis (Esquema Ishak y METAVIR) no han aportado resultados satisfactorios en perros. Una alternativa a la biopsia para valorar la fibrosis son los marcadores séricos directos, de los cuales en perros se han valorado el ácido hialurónico, TGF-β1, el fragmento 7S del colágeno IV y el péptido N-terminal del procolágeno III, pero no distinguen cuadros leves y graves de fibrosis, o bien los indirectos (relativos al daño hepático).

Hiperplasia arteriolar. Shunt

Respecto a este último, se ha elaborado recientemente un índice que relaciona, la edad, el sexo y parámetros bioquímicos en un algoritmo que en un 90-100% interpretaba correctamente la fibrosis moderada y la fibrosis relevante desde un punto de vista clínico. Una tercera via de diagnóstico de la fibrosis es la elastografía.

Tratamiento de la fibrosis hepática. Entre las formas de tratamiento de la fibrosis se encuentran aquellas dirigidas a controlar la causa primaria (penicilamina-D y dieta), el control de la reacción inflamatoria (inmunomoduladores), la reducción de la oxidación (adenosilmetionina-S, vitamina E, silimarina, ácido ursodexosicólico), el transporte y degradación de colágeno (colchicina) y la activación de miofibroblastos (IECA, pirfenidona).

 

Hepatic fibrosis in dogs. V.M. Eulenberg and J.A. Lidbury. J Vet Int Med. 2018;32:26-41

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Vasculopatías hepáticas y biopsias

La fe en la utilidad de las biopsias para identificar lesiones vasculares del hígado contrasta con la eficacia real que tiene esta técnica para valorar estos procesos. En términos generales, y a pesar de las descripciones que encontramos en la bibliografía, el examen morfólogico de cambios vasculares en un espacio anatómico restringido a menudo bien no refleja una vasculopatía o bien tiene un carácter muy inespecífico y no puede asociarse a una alteración circulatoria concreta.

Son diversas las lesiones que pueden provocar una disminución de la perfusión portal o una alteración de la circulación eferente. Pero el examen histopatológico del hígado afectado por estos trastornos solamente es fundamental para el diagnóstico de aquellas alteraciones, en este caso la hipoperfusión, en los que la vasculopatía tiene su origen en una enfermedad hepàtica primaria que induzca compresión de la vena porta o venas hepáticas, resistencia del flujo sinusoidal o anastomosis arteriovenosas (cirrosis, hepatitis disecante, fibrosis biliar, etc) Para el resto de trastornos vasculares que cursan con hipoperfusión portal (shunts portosistémicos, obstrucción o hipoplasia de la vena porta, fistulas arteriovenosas, lesiones del parénquima hepático), las técnicas de imagen y la presentación clínica del cuadro tienen una mayor utilidad diagnóstica que la patología. Por otro lado, en casos de un impedimento de la circulación eferente, la biopsia solamente detecta la consecuencia en forma de congestión pasiva. Aun así, todavía un parte considerable de las biopsias de hígado que recibimos son por sospecha de un trastorno vascular.

 

fetge1

La biopsia tiene una escasa utilidad para diagnosticar vasculopatías hepáticas. Solamente es fundamental cuando la alteración está provocada por una enfermedad hepàtica primaria 

Porqué la biopsia no es capaz de identificar y distinguir entre estas alteraciones vasculares ? … porque el espectro de lesiones que inducen estos trastornos circulatorios, a pesar de tener un origen distinto, es limitado y además común: o bien encontramos lesiones asociadas a una hipoperfusión portal que son las mismas independientemente de la causa o bien lesiones de congestión pasiva reflejo de una alteración de la circulación eferente. Cualquier proceso que induzca hipoperfusión portal ya sean shunts o lesiones vinculadas a hipertensión portal generarán en mayor o menor medida estos seis cambios histológicos:

1. tortuosidad de arterias portales, 2. desaparición de venas porta, 3. proliferación de conductos biliares, 4. atrofia hepatocelular, 5.  lipogranulomas y 6. dilatación sinusoidal portal

y cualquier trastorno de la circulación eferente, ya sea cardíaco o asociado a grandes vasos producirá:

Congestión pasiva

Incluso a veces podemos encontrarnos también lesiones sugestivas de una congestión pasiva crónica que en realidad sean producto de una situación de shock, una intensa hipoxia o del efecto inducido por un tóxico de zona 3.

A todo ello que no deja de ser un visión general, cabe añadir ciertas particularidades en función del proceso que pueden ser relevantes si finalmente se opta por la toma de muestras para biopsia.

Shunts PSC

Shunt

Shunt

Extrahepáticos o intrahepáticos, la intensidad y extensión de las lesiones asociadas y detectables mediante biopsia dependerá de la localización del shunt. Además de las lesiones de hipoperfusión puede verse proliferación de linfáticos en áreas centrales y portales, así como fibrosis en área central y portal.

Obstrucción vena porta

La obstrucción extrahepática no es frecuente: trombosis (inflamación local, hipercoagulabilidad, crecimiento retrógrado de neoplasia hepática, nefropatía o enteropatía con pérdida de proteínas, pancreatitis, peritonitis, tratamiento estroidal) , neoplasia, parasitosis (Schistosoma, Heterobilharzia). La obstrucción intrahepática suele ser por lesiones fibrosantes a nivel portal, compresión por nódulos de regeneración, neoplasia o necrosis hepática aguda. Produce lesiones de hipoperfusión pero si es repentina y completa produce la muerte sin lesiones hepáticas. Si es lenta genera hipertensión y sus consecuencias.

Hipoplasia de la vena porta (“Hipertensión Portal no Cirrótica”, “Fibrosis Hepatoportal”, “Fibrosis Hepática Idiopática”, “Enfermedad venoclusiva”, “Enfermedad Hepática Crónica idiopática” o “Enfermedad Hepática no Fibrosante”)

Producto de un defecto embrionario. Puede afectar segmentos intrahepáticos o extrahepáticos de la vena porta. Las seis lesiones de una hipoperfusion portal, acompañadas de fibrosis portal a porto-portal y shunts adquiridos en un 70% de casos. Un 30% no tiene fibrosis portal y no desaparece la vena porta. La histología debe combinarse con ecografía que descarte SPS, obstrucción de la vena porta o fístula arteriovenosa. La displasia microvascular correspondería a una forma leve de hipoplasia (el 30% sin fibrosis portal ni shunts y solo con cambios vasculares leves). Tiene lesiones estereotípicas de una hipoperfusión portal.

Fístulas arteriovenosas

Congénitas o adquiridas. Comunican arteria hepática con radículos de la vena porta, generando reflujo e hipertensión portal. El lóbulo afectado puede mostrar distensión e hipertrofia de la vena porta, hipertrofia de la arteria y fibrosis periférica pero el resto de lóbulos mostraran las seis lesiones de hipoperfusión.

Lesiones hepáticas que disminuyen el flujo portal (cirrosis, hepatitis disecante, colestasis extrahepática – fibrosis biliar -)

Es la situación en la que la biopsia tiene mayor utilidad. Son lesiones que comprimen la vena porta o venas hepáticas, generan resistencia del flujo sinusoidal y favorecen anastomosis arteriovenosas.

 

 

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Hepatitis crónica y cobre

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Prometeo

Deben haber pocos sistemas que engloben tantos procesos que sean similares desde un punto de vista estructural entre personas y perros, y en cambio el conocimiento alcanzado sobre ellos sea tan dispar en las dos partes. En la mayoría de órganos, la medicina comparada nos permite entender gran parte de lo que sabemos sobre mecanismos de enfermedad en veterinaria. En el caso del hígado y en concreto en la hepatitis crónica (HC) en perros no. Os mostramos esta situación a través de dos trabajos. El primero revisa los aspectos comparados clinicopatológicos entre la HC en general en el hombre y en el perro, y el segundo se concentra en las formas de hepatopatía asociada a cobre.

Como causas de HC en el hombre se han identificado distintos factores que incluyen el alcohol, virus (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV) trastornos metabólicos y factores hereditarios, así como trastornos autoinmunes, la mayoría de ellos inductores de daño celular a través de peroxidación. El alcohol afecta el metabolismo oxidativo, favorece reacciones de oxidación y genera el escenario favorable para que tenga lugar una situación proinflamatoria que a la larga inducirá HC. El equivalente a la esteatosis en veterinaria que da lugar en algunos casos a HC, y de nuevo por stress oxidativo, es la non-acoholic fatty liver disease (NAFLD)-diabetes tipos II/resistente a insulina. Entre las enfermedades metabólicas/hereditarias que generan HC en humanos se incluyen principalmente la hemocromatosis (acúmulo de hierro), la enfermedad de Wilson (acúmulo de cobre) por un defecto en el gen ATP7B (distinto al defecto genético que afecta a perros) y la deficiencia en α-1 antitripsina. Finalmente, la HC en personas también puede generarse a través de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, frente a músculo liso y frente componentes del citoplasma de los hepatocitos).

Cuatro meses de ALT elevada en un perro junto con una histopatología concreta (necrosis, regeneración, fibrosis e inflamación) se considera diagnóstico de HC.

Hepatitis crónica

Hepatitis crónica

Sin embargo, a diferencia de lo que sucede en humanos, la gran mayoría de casos de HC en perro tienen una etiología dudosa o desconocida. Se sospecha (pero en la mayoría de casos no se confirma) el papel de aflatoxinas, fármacos, infecciones (adenovirus y Leptospira) y la deficiencia en α-1 antitripsina. También se han descrito algunas formas de lesión crónica pero sin o con escasa inflamación (fibrosis hepática primaria, fibrosis hepática idopática, hepatitis disecante) por lo que no sabemos si realmente pueden interpretarse como HC. Y nunca se ha demostrado de forma fehaciente autoinmunidad. En cambio, la hepatopatía asociada a cobre es la “enfermedad estrella” en casos de HC canina, quizás porque es el único proceso que se ha estudiado en profundidad.

a diferencia de lo que sucede en humanos, la gran mayoría de casos de HC en perro tienen una etiología dudosa o desconocida

Chronic hepatitis in man and in dog: a comparative update

En biopsias, el acúmulo puede valorarse de forma semicuantitativa. Cuando el acúmulo es idiopático la distribución suele ser periportal. Cuando se trata de una hepatopatía asociada a cobre es centrolobulillar, pero la cirrosis puede desarrollarse en los dos casos.

El acúmulo de cobre puede deberse a un exceso de ingesta, a un defecto primario en el metabolismo del cobre o ser consecuencia de una función hepática alterada (colestasis, alteración de la excreción biliar o cirrosis). En este último caso, el incremento de cobre asociado a enfermedad hepática no sólo se da en lesiones crónicas (hepatitis colestática crónica, fibrosis biliar), sino también en casos de necrosis hepática aguda y hepatitis subaguda.

Trastornos hepáticos asociados al acúmulo de cobre se han descrito en el Bedlington Terrier, Skye Terrier, West Highland White Terrier (WHWT), Dálmata, Dobermann y Labrador. En todas las razas se observa un acúmulo de cobre que produce inflamación y cirrosis, y entre las distintas razas únicamente varía la cantidad de cobre, la predisposición de sexo y la gravedad de la lesión. Sólo en el Bedlington se conoce el patomecanismo.

En el Bedlington aparece en animales homozigóticos para una mutación por deleción del exón 2 del gen COMMD1 (Copper Metabolism gene MURR1 containing Domain 1). COMMD1 participa en la excreción de cobre, controlando la  función y establidad de ATP7B, gen que sufre diversas mutaciones en la enfermedad de Wilson. Para entender porqué se produce la hepatopatía por cobre en el Bedlington hay que conocer qué hace el cobre cuando entra en los hepatocitos.

El cobre entra en los hepatocitos mediante el transportador CTR1 y se almacena en el citoplasma con moléculas de metalotionina (MT) y glutation (GSH). Es transportado posteriormente hacia otras moléculas mediante chaperonas.

Metabolismo del cobre en hepatocitos

Metabolismo del cobre en hepatocitos

Parte de este cobre se envía al citocromo C oxidasa de las mitocondrias. ATOX1 transporta el resto del Cu a ATP7B en el aparato de Golgi para que tenga lugar la incorporación de Cu en apo-ceruloplasmia (CP). Holo-ceruloplasmina es posteriormente liberada al plasma. Cuando los niveles de cobre exceden un límite, ATP7B y COMMD1 se encargan de la fusión de vesiculas cargadas de cobre con la membrana apical, y se excreta via biliar de forma mediada por COMMD1 a través de un mecanismo desconocido. Así, el defecto de COMMD1 en el Bedlington favorece el acúmulo intracelular. Las mutaciones de COMMD1 también tienen lugar en la enfermedad de Wilson pero no son la causa principal de la enfermedad humana. La mutación del Bedlingotn y la mutación en la enfermedad de Wilson sólo comparten el hecho de que esté trastornada la función excretora.

La toxicidad por cobre en todas las razas afectadas tienen cambios histológicos similares pero sólo en el Bedlington se conoce la causa. Los niveles de cobre y la lesión además varían entre razas por lo que no sabemos si en todos los casos estamos hablando de lo mismo.

Todas las razas desarrollan cirrosis pero con algunas diferencias. En el Bedlington el acúmulo de cobre es masivo, incluso en casos en los que la hepatitis todavía no se ha instaurado. La enfermedad hepática se inicia a una edad media. En el WHWT los valores de cobre no alcanzan niveles tan elevados como en el Bedlington. Nunca presentan necrosis en sacabocado y la histología, al igual que en el Bedlington, no se corresponden con el nivel de cobre. Además, y al igual que el Labrador, el WHWT es una raza que muestra ya de por sí predisposición al desarrollo de hepatitis idiopática no asociada a cobre, por lo que puede ser dudoso el papel del cobre.

Cirrosis

Cirrosis

A diferencia de las otras razas, en el Dobermann y en el Labrador, existe una marcada predisposición de sexo (hembras). La gravedad de las lesiones tampoco se corresponde como en las razas anteriores con la cantidad de cobre. Tanto Dobermann como Skye Terrier muestran un patrón semejante a una cirrosis biliar primaria, lo que sugiere que la retención de cobre tenga un caracter secundario a otra lesión. En Dálmatas el grado de necrosis es mayor, fulminante. En el Labrador también se reproduce la predilección por hembras, y la dieta tiene aparentemente un papel importante. Cocker spaniel y Caniches también presentan acúmulos significativos de cobre de caracter secundario.

Canine models of copper toxicosis for understaning mammalian copper metabolism

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