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Pronóstico de neoplasias («doubting Thomas»)

«Es un tumor que raramente desarrolla un comportamiento maligno por lo que la castración debe conferir un pronóstico favorable, si bien es recomendable mantener un seguimiento».

Esta frase la dicto en todos los comentarios cuando diagnóstico alguno de los varios sertolinomas o seminomas que veo cada semana, a pesar de que tras 25 años de diagnóstico podría contar con los dedos de las manos los que he visto metastatizar. Y no lo digo porque personalmente crea que así es, muy al contrario, sino porque según la bibliografía metastatizan entre un 4 y 14% de los casos. Pero como la patología es una disciplina que no encaja en la medicina basada en la evidencia, me reservo muy mucho de expresar mi opinión. Y hasta ahora, nunca había sabido si esta visión era fruto de una percepción sin fundamento o tenía algún atisbo de realidad, pero tras leer las reflexiones de Meuten et al. (Vet Pathol, 2018) lo veo claro.

Si confrontamos dos sistemas de gradación distintos para una misma neoplasia, al menos uno de los dos no funcionará. Y los motivos pueden ser varios:

  1. desacuerdo entre patólogos cuando valoran un mismo criterio
  2. poca especificidad de los detalles empleados en los artículos originales
  3. falta de parámetros estandarizados
  4. empleo de demasiadas valoraciones subjetivas
  5. factores que provocan variaciones en los datos (pe. estudios retrospectivos que abarcan periodos tan amplios como para tener diferencias en los métodos de diagnóstico, fase de la enfermedad cuando se incluye en el estudio, terapias, etc) los que provocará diferencias en la TSG y ILE.
  6. indefinición del concepto evolución (subjetividad de los propietarios) o supervivencia (ausencia de autopsias que desvinculen los procesos)

Estas variaciones suceden tanto en medicina humana como en veterinaria, pero en la medicina de pequeños

Osteosarcoma

animales se ven acrecentadas por la limitación de los datos clínicos, variabilidad de los tratamientos, así como factores emocionales y económicos que influyen en la eutanasia.

Un sistema de gradación no sirve para nada sino predice el comportamiento de una neoplasia y actualmente, no está nada claro, de entre los diferentes sistemas de gradación en veterinaria cuál ofrece información útil sobre el pronóstico de un tumor cuando éste sistema se aplica a poblaciones distintas de animales, propietarios, tratamientos y patólogos. Basta tener presente que en oncología humana, de 53 estudios preclínicos de referencia, estudios posteriores sólo confirmaron los resultados en un 11% de los casos(1) Si queremos que nuestros resultados sean comparables entre diferentes estudios, los parámetros que empleen oncólogos, biólogos y patólogos deben estar suficientemente estandarizados y detallados como para que siempre puedan replicarse. Quizás los resultados no se replicarán, pero los métodos siempre deben hacerlo.

Un sistema de gradación no sirve para nada sino predice el comportamiento de una neoplasia

Otro aspecto importante es validar el sistema de gradación. Muchos sistemas de gradación y métodos de pronóstico se han propuesto a partir de muestras pequeñas de animales a menudo valoradas sólo por un investigador y que, posteriormente, se han demostrado inútiles. En medicina veterinaria disponemos de trabajos que proponen sistemas de gradación, clasificación y formas de pronosticar la evolución de neoplasias pero no hay suficientes estudios dirigidos a confirmar o rechazar la validez de estos sistemas. Esto es lo que se han propuesto realizar Schott et al. (2) en el caso de osteosarcomas caninos. El trabajo de Schott et al. es muy interesante porque pone sobre la mesa de forma explícita la cuestión sobre si estamos aplicando de forma correcta las herramientas para prever el comportamiento del cáncer en animales. Los autores aplican dos de los sistemas de gradación publicados hasta ahora para osteosarcomas, y ninguno es capaz de predecir el tiempo medio de supervivencia ni el intervalo libre de enfermedad. Y aunque el sistema anticipase el comportamiento del tumor de forma acertada en un 90% de los casos, lo cual sería excelente, qué sucede con el resto de casos en que no lo hace ? Los mastocitomas son uno de los tumores que más a menudo diagnosticamos y, a pesar de haberse publicado hasta la saciedad sobre su clasificación, en el comentario de todos los informes nos vemos obligados a advertir que el pronóstico está basado en valores estadísticos para no pillarnos los dedos cuando preveamos su evolución.

no hay suficientes estudios dirigidos a confirmar o rechazar la validez de estos sistemas

La gradación de los neoplasias se basa fundamental en (1) el pleomorfismo (diferenciación), (2) la necrosis i (3) el índice mitótico. Cuando valoro una neoplasia que recibo para una segunda opinión, no es extraño que no coincida con el nivel de pleomorfismo que se le adjudica en el informe original, pero es que si muestro el mismo tumor a uno de mis compañeros patólogos que diagnostican a mi lado lo más probable es que tampoco coincida con mi opinión. En medicina veterinaria nunca, ni nosotros ni nadie, valora la necrosis a nivel

Astronomy Trek

histológico de forma conjunta a la necrosis que presenta el tumor a nivel macroscópico, tal como se realiza en patología humana. Si a ello le añadimos el hecho de que a los técnicos de laboratorio en veterinaria se los adiestra en evitar la toma de material necrótico en el tallado de las biopsias, qué narices estamos valorando cuando determinamos el grado de un tumor basado en la necrosis ? Y a pesar de que (por experiencia telefónica) una de las máximas preocupaciones de los clínicos y oncólogos veterinarios es que les facilite el índice mitótico de una neoplasia, tras casi 30 años diagnosticando todavía nadie me ha dicho en que parte de la neoplasia tengo que valorar el índice mitótico aún a sabiendas de que va a ser muy distinto dependiendo de la zona que examine del tumor.

Tampoco sabemos si los sistemas de gradación son imprecisos porque se evalúan de forma conjunta con parámetros muy variables (diferencias en los tratamientos clínicos, decisiones personales de los propietarios basadas en aspectos económicos o emocionales sobre la eutanasia, etc). Cuando las estadísticas de un estudio de gradación valoran la tasa de supervivencia global de un tumor no tienen en cuenta si el animal era cliente de un consultorio en una pequeña tienda de mascotas o de un centro veterinario de referencia, ni tampoco

Metástasis de carcinoma al hueso

contemplan si el animal era la mascota de un pensionista o de una familia con una renta de 200.000 €. O quizás es la histopatología misma la que es demasiado imprecisa. No tenemos la capacidad de la patología humana para recopilar información sobre la historia clínica y la evolución de los casos. A menudo, la información clínica que recibimos cuando se nos remite la biopsia es una cruz sobre la silueta del animal.

Podemos hacer el ejercicio, aunque no lo recomiendo, de reexaminar un artículo que haya propuesto un sistema de gradación y comprobar si cuando nos informa sobre el tanto por ciento de recidivas o de la mortalidad asociada al tumor estos valores se contrastaron con la realización de segundas biopsias y de autopsias completas en el 100% de los animales que formaron parte de la muestra. Sino es así, en lugar de hablar de recidivas, metástasis e intervalos libre de enfermedad podríamos empezar a hablar de posibles recidivas, posibles metástasis y intervalos libres de enfermedad aproximados. Cuantos artículos habéis visto en veterinaria que modifiquen o corrijan sistemas de gradación en base a las observaciones recogidas tras años años aplicación de un sistema ? Los seguimientos a largo plazo en medicina humana han supuesto modificaciones en el diagnóstico y pronóstico de diferentes neoplasias.

La incredulidad de Santo Tomas. Caravaggio. Wiquipedia

No quiero ser tan incrédulo como Santo Tomás, de manera que sólo me queda que pensar que ha sido cuestión buena suerte que raramente vea desarrollar metástasis a los sarcomas de tejidos blandos de grado alto que alcanzan el 44% de capacidad metastática, o que ha sido cuestión de mala suerte que metastaticen aquellos los mastocitomas de bajo grado que sólo provocan mortalidad en un 4% de los casos.

  1. Begley, CG, Ellis, LM. Raise standards for preclinical cancer research. Nature. 2012;483(7391):531–533
  2. Don Meuten, John S. Munday, Marlene Hauck Time to Standardize? Time to Validate? Vet Pathol. 2018; 55(2): 195-199

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1 + 2 + 3 = linfoma

Puede ser ganglio, bazo o intestino. Da igual. No pasa semana sin alguna biopsia de una lesión en uno de estos tejidos linfoides en la cual uno no es capaz de reconocer, sólo por medio de la histología, si lo que está viendo es o no es un linfoma. Y si resulta embarazoso para el patólogo más desconcertante será para el clínico que tendrá que asumir y explicar al propietario que la biopsia que acaba de practicar a su mascota no va a determinar por sí misma si lo que padece el animal es o no un linfoma.

Linfoma ocular

Linfoma ocular

La alterantiva en estos casos es echar mano de las pruebas inmunohistoquímicas o bien de las pruebas de clonalidad. Afortunadamente, la mayoría de casos podrán finalmente diagnosticarse con alguna de estos dos métodos. Pero cuando se propone al cliente qué elija una de las dos opciones (cada una tiene un coste y un período de realización distinto), lo habitual es que el veterinario no sólo no sepa cuál escoger sino que tampoco sabe que, en ocasiones, estas técnicas pueden seguir siendo no concluyentes, en especial por lo que se refiere a las pruebas de clonalidad.

Linfoma B. Inmunohistoquímica

Linfoma B. Inmunohistoquímica

Desde de que en los años 50 del siglo pasado Coons y Kaplan identificaron antígenos en tejidos marcando anticuerpos con fluoresceína, la inmunohistoquímica ha pasado a ser una técnica familiar en nuestra profesión. El diagnóstico de linfomas a través de una valoración de la homogeneidad del fenotipo mediante marcadores de inmunohistoquímica es una práctica habitual desde hace tiempo en la mayoría de laboratorios. Las pruebas de clonalidad, por el contrario, han irrumpido en la medicina veterinaria más recientemente y no sin cierta aureola de infalibilidad. El hecho de que la lesión se valore desde un punto de vista genético (en lugar de proteiníco) les confiere aparentemente ventaja sobre la inmunohistoquìmica. Pero no siempre es así.

Ya explicamos anteriormente el fundamento de las pruebas de clonalidad para diagnosticar linfomas (ver Pruebas de Pronóstico para Neoplasias 4. Linfomas). Aquí volvemos a hacerlo ahora pero de forma más sucinta, sólo para remarcar sus limitaciones y aclarar porqué pueden no ser a la panacea que diagnostique el tumor. Los veterinarios que se dedican a la clínica deberían conocerlas, saber que rango ocupan en la cadena de diagnóstico y saber que sus resultados no son incuestionables, especialemente si entran en contradicción con la clínica y otras técnicas más básicas. Entender su umbral de sensibilidad y especificidad es fundamental para el diagnóstico y el tratamiento del caso.

Saber cuando el resultado de una prueba de clonalidad es cuestionable es fundamental para el diagnóstico de un linfoma

El genoma de las células que forman una neoplasia es monoclonal porque toda la población tumoral deriva de una misma célula. Por el contrario, la presión que ejerce la inmunidad adaptativa da lugar a reordenamientos en los genes de los receptores de los linfocitos T (TCR) y B (Ig) que hacen que una hiperplasia o una inflamación sean policlonales. Así, considerando las posibles combinaciones de los fragmentos de los genes que codifican para estos receptores, en una situación de reactividad podrían existir 2 x106 linfocitos B con receptores Ig diferentes, 3 x 106 linfocitos T con receptores TCRab diferentes y 5 x 103 linfocitos T con receptores TCRgd diferentes. En un linfoma, por el contrario, todos los linfocitos tendrán el mismo reordenamiento. Serán monoclonales

Linfoma ocular

Linfoma ocular

En ocasiones, la biopsia no permite diagnosticar linfoma porque los cambios morfólogicos no son característicos. Puede suceder entonces que la inmunohistoquímica tampoco permita definir si la lesión es un linfoma porque no existe un predominio claro de alguno de los dos fenotipos. En estos casos, las pruebas de clonalidad ofrecen la posiblidad de establecer el diagnóstico obviando morfología y fenotipo, y valorando la homogeneidad (clonalidad) en el ordenamiento genético de estos receptores. La técnica se basa en una PCR que amplifica los genes de las regiones V y J que codifican para estos receptores mediante primers específicos. A priori, una técnica infalible que podría emplearse como primera opción de diagnóstico en lugar de la inmunohistoquímica o la biopsia. Pero la realidad no es así.

Las pruebas de clonalidad son una técnica que aporta información valiosa en diversas situaciones, pero a menudo se subestima su complejidad y los posibles errores de método, así como su dependencia de la experiencia del que la interpreta. La histología y la inmunohistoquímica no generan un resultado cerrado a modo de positivo-negativo, si-no, etc Dan lugar a un diagnóstico definitivo o, en caso contrario, aportan resultados que sugieren o descartan el diagnóstico en una u otra dirección. Es decir, no provocan falsos positivos o un falsos negativos. Por el contrario, las pruebas de clonalidad pueden distorsionar el diagnóstico porque generan una respuesta binaria: linfoma o no-linfoma. Y como veremos, en algunas situaciones detectan policlonalidad en casos de neoplasia (sensibilidad) y monoclonalidad en casos de reactividad (especificidad).

 

FALSOS NEGATIVOS: Las pruebas de clonalidad no detectarán monoclonalidad a pesar de tratarse de linfoma cuando

  1. Los primers emplados no son suficientemente específicos para los genes de los receptores
  2. Los primers son específicos pero no detectan clonalidad porque los genes de los receptores están mutados (hipermutación somática)
  3. La población de linfocitos no neoplásicos es superior a la de neoplásicos y la monoclonalidad queda ensombrecida por la policlonalidad.
  4. Los primers no detectan clonalidad por eliminación o desplazamiento de los genes de los receptores (aberraciones cromosómicas)

Ejemplos prácticos de estas situaciones son por ejemplo casos de linfoma intestinal en lo que las pruebas no detectan linfoma porque junto con el intestino se valora también ganglio mesentérico hiperplásico, o casos de linfoma cutáneo en los cuales tampoco se detecta neoplasia porque el tumor está infiltrado por una inflamación secundaria.

Si la clínica y la morfología son compatibles con linfoma, todas estas posiblidades deben sospecharse cuando las pruebas de clonalidad descartan linfoma.

FALSOS POSITIVOS: Las pruebas de clonalidad detectarán monoclonalidad sin ser linfoma cuando

  1. Determinados estímulos antigénicos (histiocitoma, hepatitis por reacción adversa, Ehrlichiosis, Leishmaniasis) favorecen la expansión de unos pocos clones dando la sensación de monoclonalidad.
  2. Se valoran muestras de bazo o médula ósea ricas en linfocitos TCRgd. Algunos clones de linfocitos TCRgd usan combinaciones de V/J sin deleciones ni inserciones que se traducen en monoclonalidad en poblaciones que son en realidad policlonales (reordenamiento canónico).
  3. Se amplifica de forma inespecífica regiones de ADN que no corresponden a los genes receptores de antígenos.

Ejemplos de falsos positivos son casos de pseudolinfoma y hepatopatía por reacción farmacológica en los cuales desaparece la monoclonalidad al retirar el fármaco, así como casos de histiocitoma.

Si la clínica y la morfología son sólo parcialmente compatibles con linfoma, todas estas posiblidades deben sospecharse cuando las pruebas de clonalidad confirman linfoma.

A pesar de su innegable utilidad, las pruebas de clonalidad no pueden verse como un método de diagnóstico en sí mismo. Ni tan si quiera son pruebas encaminadas a determinar el fenotipo de un linfoma (en algunos casos las células B reordenan locus de células T y lo mismo sucede al contrario, por lo que puede darse el caso de un linfoma B que exhiba monoclonalidad para T o un linfoma T que muestra clonalidad para B – infidelidad de linaje). El fenotipo de una neoplasia linfoide solamente se establece mediante la inmunohistoquímica.

Las pruebas de clonalidad son una herramienta de diagnóstico valiosa para aquellos casos en los que existe sospecha clínica de linfoma, la histopatología presenta lesiones sólo sugestivas de linfoma pero el caracter neoplásico de la expansión linfoide tampoco llega a poder establecerse aún cuando se valore el fenotipo predominante mediante pruebas inmunohistoquímicas. Nunca son la primera opción de diagnóstico y, en gran medida, dependen de la formación, la experiencia y el esfuerzo por integrarlas con otras técnicas por parte de quien las realiza. Deben entenderse como un eslabón más en la cadena de diagnóstico y supeditar siempre su interpretación a la clínica, la morfología y la inmunohistoquímica. No sólo esto, sino que su realización sólo se entiende si las histopatología y la inmunohistoqiimica han definifido previamente el objetivo a amplificar.

Clonality Testing in Veterinary Medicine: A Review With Diagnostic Guidelines

Veterinary Pathology 2016, Vol. 53(4) 711-725

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Todo es relativo

En casos de neoplasia, dos dudas recurrentes en nuestro trabajo son: (1) –qué riesgo hay de que se extienda un tumor si lo manipulo para tomar una biopsia ? y, una vez diagnosticado, (2) – están afectados los márgenes ? A priori, ambas nos parecen cuestiones fundamentales, pero quizás su importancia se vuelve relativa tras leer el siguiente resumen de un excelente artículo de revisión publicado en la revista Cell (Oskarsson, Batlle y Massagué).

 

Sin pausa, una neoplasia libera células tumorales a la sangre, la gran mayoría de las cuales mueren o son destruídas por el sistema inmunológico. Una fracción muy pequeña de estas células que ha abandonado el tumor primario, sin embargo, sobrevive, permanece de forma durmiente durante meses o años y, finalmente, da lugar a una metástasis. Son las células iniciadoras de tumor o células madre cancerígenas (CMCs).

(¿ Están afectados los márgenes ?)

Cuando se extirpa una neoplasia con amplios márgenes la enfermedad no desaparece necesariamente. Cuando la neoplasia se manifiesta clínicamente, el tumor suele haber liberado ya miles de células neoplásicas a la circulación sanguínea. Estas células tumorales diseminadas (CTDs) se pueden detectar en pacientes a los que se les ha extirpado el tumor primario de forma completa y no presentan metástasis, en pacientes con pequeñas neoplasias primarias y en pacientes tratados y que se consideran libres de enfermedad clínica. La médula ósea, el hígado, el riñón y el corazón son ejemplos de órganos que, sin que se desarrolle metástasis, pueden hospedar estas células.

Los tratamientos antineoplásicos pueden eliminar CTDs residuales pero algunas sobrevivirán porque se encuentran en un estado no proliferativo, durmiente para el cual los antimitóticos y citostáticos no tienen ningún efecto. Además, las CTDs sufren una selección que las protege de la sensibilidad a los fármacos y se benefician de señales protectoras del estroma.

Adenocarcinoma apocrino

Adenocarcinoma apocrino

Cualquier CTD no es una célula que en potencia vaya a producir metástasis. Sólo una pequeña parte de las CTDs serán capaces de desarrollar metástasis. Son las células madre metastáticas (CMMet). Las CMMet tienen la capacidad de resolver todos los pasos del intrincado mecanismo que supone una metástasis (entrada en la circulación desde el tumor primario, diseminación, extravasación en órganos, supervivencia en el órgano diana, inducción de latencia, reactivación y colonización). Y estas pocas células “escogidas”, o (1) bien ya existen en el tumor primario desde su inicio o (2) bien se convierten en CMMets a partir de CTDs tras un periodo largo de latencia.

(1) El primer escenario contempla la posibilidad de que las CMMets sean CMCs que se han reactivado en la metástasis. Las CMCs estan arriba de la pirámide jerárquica de la población de un tumor. Ellas dan lugar a las células progenitoras con una capacidad de amplificación transitoria, y éstas a su vez a células tumorales diferenciadas con una escasa capacidad tumorogénica. Sólo las CMCs tienen la capacidad de renovarse de forma prolongada. La idea que asocia la metástasis con las CMCs viene reforzada por el mal pronóstico y elevada capacidad de metástasis de aquellos tumores primarios que exhiben una alta expresión de marcadores de células madre.

(2) El segundo escenario sería aquel en el que el estatus de CMMet se adquiere, bien por el efecto de citoquinas o bien por el mecanismo de transición epitelial-mesenquimatosa (Leer más), ambos promotores de la expresión de rasgos propios de las CMCs.

Para que las CMCs se conviertan realmente en CMMet hacen falta además modificaciones en el genoma de estas células. Y éstas no seran aquellas mutaciones clásicas vinculadas a la iniciación o progresión del tumor, sino otras distintas (regulaciones epigenéticas y metabólicas) que implicaran la mutación de genes que directamente no serán oncogénicos pero que tendrán su efecto en desequilibrios del crecimiento celular, capacidad de invasión y capacidad de autorenovación.

Metástasis de adenocarcinoma apocrino al hueso

Metástasis de adenocarcinoma apocrino al hueso

Y tal como mencionamos arriba, la adquisición de este fenotipo metastático ya está presente en el tumor primario, antes de que las CMMet se extiendan. Es un fenotipo forjado por contacto directo de las células neoplásicas que constituyen el frente de crecimiento del tumor con el estroma reactivo que la rodea, la hipoxia y la confrontación de estas células con la respuesta inmunológica del paciente. La presión de selección que ejercen estos elementos llega al punto de determinar el órgano de metástasis en función del tipo de estroma en el que crece el tumor primario. Ya hemos comentado en este blog que la infiltración ganglionar no es siempre sinónimo de metástasis contrariamente a lo que se presume habitualmente (Leer más). En la mayoría de casos sólo es indicativo de una alta agresividad de la neioplasia. Cuando diagnosticamos un tumor de mama, la preocupación constante de los clínicos por saber si el tumor está o no afectando el ganglio regional contrasta con el significado real de este hallazgo porque estas células que se estan extendiendo de forma precoz al ganglio no habrán tenido tiempo todavía, a diferencia de las que permanezcan en el tumor primario, de adquirir los rasgos que las convertirán en metastáticas a través de los mecanismos anteriormente mencionados.

 

(¿ Voy a provocar una metástasis con la biopsia ?)

Indpendientemente de que el tumor se haya extirpado con márgenes más o menos limpios, ya sabemos qué células, cuándo se formaron y cuando pudieron haber abandonado el tumor aquellas que estaban destinadas a a producir la metástasis. Hasta qué punto la manipulación del tumor pata tomar una biopsia va a influir en la formación de metástasis ?

Los órganos que van a verse afectados por la metástasis no lo serán por el hecho de que las células neoplásicas estén en la circulación. El espectro de posibles tejidos afectados dependerá de cada tipo de tumor en concreto. Más allá del papel pasivo de la circulación sanguínea, la diseminación de las células cancerígenas vendrá influenciada por las características propias de las células tumorales, factores paracrinos, proteasas, componentes del estroma e interacciones con las plaquetas. Que un determinado órgano pueda verse afectado no sólo requerirá que las CMCs lo alcancen, sino también de que éstas pueden sobrevivir y crecer en él.

Puesto que, afortunadamente, los factores anteriormente mencionados serán distintos en este órgano de aquellos presentes en el foco tumoral primario, la mayoría de la CMCs morirán. De hecho, las células neoplásicas metastatizan mejor en el tumor de origen que en un órgano distante (“autosembrado tumoral”). Haberlas empujado hacia la circulación al tomar la biopsia no implica necesariamente que vaya a haber metástasis. Cuando encuentren un tejido/órgano que, en mayor o menor medida, emule las condiciones del tumor primario que favorecieron que se formaran CMMet, éstas proliferarán y entonces habrá metástasis (“nicho metastatico”). Y la formación de este nicho puede entenderse tanto desde un punto de vista físico como también funcional. Ejemplos de nichos metastáticos físicos son los espacios perivasculares o el propio nicho de celulas madre del órgano invadido. Otra forma de nicho es aquel inducido de forma paracrina, bien por las células endoteliales de una zona de metástasis, o bien por el mismo tumor primario que puede ser capaz de promover la formación de nichos premetastáticos en órganos distantes a través de la secreción de citoquinas. Y una tercera forma de generar este ambiente favorable es a través de la expresión de componentes de la matriz extracelular por parte de las mismas células neoplásicas que las ayudarán a sobrevivir durante la micrometastásis.

 

Extirpar una neoplasia con el margen más amplio posible (especialmente en lesiones mesenquimatosas escasamente metastáticas y muy agresivas a nivel local) y evitar manipular en exceso la lesión es muy importante. Pero de igual forma es también fundamental ser conscientes de qué riesgos no vamos a poder controlar.

Oskarsson, T, Batlle, E, Massagué, J. Metastatic Stem Cells: Sources, Niches, and Vital Pathways. Cell Stem Cell, 14 (2014)

 

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Vasculopatías hepáticas y biopsias

La fe en la utilidad de las biopsias para identificar lesiones vasculares del hígado contrasta con la eficacia real que tiene esta técnica para valorar estos procesos. En términos generales, y a pesar de las descripciones que encontramos en la bibliografía, el examen morfólogico de cambios vasculares en un espacio anatómico restringido a menudo bien no refleja una vasculopatía o bien tiene un carácter muy inespecífico y no puede asociarse a una alteración circulatoria concreta.

Son diversas las lesiones que pueden provocar una disminución de la perfusión portal o una alteración de la circulación eferente. Pero el examen histopatológico del hígado afectado por estos trastornos solamente es fundamental para el diagnóstico de aquellas alteraciones, en este caso la hipoperfusión, en los que la vasculopatía tiene su origen en una enfermedad hepàtica primaria que induzca compresión de la vena porta o venas hepáticas, resistencia del flujo sinusoidal o anastomosis arteriovenosas (cirrosis, hepatitis disecante, fibrosis biliar, etc) Para el resto de trastornos vasculares que cursan con hipoperfusión portal (shunts portosistémicos, obstrucción o hipoplasia de la vena porta, fistulas arteriovenosas, lesiones del parénquima hepático), las técnicas de imagen y la presentación clínica del cuadro tienen una mayor utilidad diagnóstica que la patología. Por otro lado, en casos de un impedimento de la circulación eferente, la biopsia solamente detecta la consecuencia en forma de congestión pasiva. Aun así, todavía un parte considerable de las biopsias de hígado que recibimos son por sospecha de un trastorno vascular.

 

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La biopsia tiene una escasa utilidad para diagnosticar vasculopatías hepáticas. Solamente es fundamental cuando la alteración está provocada por una enfermedad hepàtica primaria 

Porqué la biopsia no es capaz de identificar y distinguir entre estas alteraciones vasculares ? … porque el espectro de lesiones que inducen estos trastornos circulatorios, a pesar de tener un origen distinto, es limitado y además común: o bien encontramos lesiones asociadas a una hipoperfusión portal que son las mismas independientemente de la causa o bien lesiones de congestión pasiva reflejo de una alteración de la circulación eferente. Cualquier proceso que induzca hipoperfusión portal ya sean shunts o lesiones vinculadas a hipertensión portal generarán en mayor o menor medida estos seis cambios histológicos:

1. tortuosidad de arterias portales, 2. desaparición de venas porta, 3. proliferación de conductos biliares, 4. atrofia hepatocelular, 5.  lipogranulomas y 6. dilatación sinusoidal portal

y cualquier trastorno de la circulación eferente, ya sea cardíaco o asociado a grandes vasos producirá:

Congestión pasiva

Incluso a veces podemos encontrarnos también lesiones sugestivas de una congestión pasiva crónica que en realidad sean producto de una situación de shock, una intensa hipoxia o del efecto inducido por un tóxico de zona 3.

A todo ello que no deja de ser un visión general, cabe añadir ciertas particularidades en función del proceso que pueden ser relevantes si finalmente se opta por la toma de muestras para biopsia.

Shunts PSC

Shunt

Shunt

Extrahepáticos o intrahepáticos, la intensidad y extensión de las lesiones asociadas y detectables mediante biopsia dependerá de la localización del shunt. Además de las lesiones de hipoperfusión puede verse proliferación de linfáticos en áreas centrales y portales, así como fibrosis en área central y portal.

Obstrucción vena porta

La obstrucción extrahepática no es frecuente: trombosis (inflamación local, hipercoagulabilidad, crecimiento retrógrado de neoplasia hepática, nefropatía o enteropatía con pérdida de proteínas, pancreatitis, peritonitis, tratamiento estroidal) , neoplasia, parasitosis (Schistosoma, Heterobilharzia). La obstrucción intrahepática suele ser por lesiones fibrosantes a nivel portal, compresión por nódulos de regeneración, neoplasia o necrosis hepática aguda. Produce lesiones de hipoperfusión pero si es repentina y completa produce la muerte sin lesiones hepáticas. Si es lenta genera hipertensión y sus consecuencias.

Hipoplasia de la vena porta (“Hipertensión Portal no Cirrótica”, “Fibrosis Hepatoportal”, “Fibrosis Hepática Idiopática”, “Enfermedad venoclusiva”, “Enfermedad Hepática Crónica idiopática” o “Enfermedad Hepática no Fibrosante”)

Producto de un defecto embrionario. Puede afectar segmentos intrahepáticos o extrahepáticos de la vena porta. Las seis lesiones de una hipoperfusion portal, acompañadas de fibrosis portal a porto-portal y shunts adquiridos en un 70% de casos. Un 30% no tiene fibrosis portal y no desaparece la vena porta. La histología debe combinarse con ecografía que descarte SPS, obstrucción de la vena porta o fístula arteriovenosa. La displasia microvascular correspondería a una forma leve de hipoplasia (el 30% sin fibrosis portal ni shunts y solo con cambios vasculares leves). Tiene lesiones estereotípicas de una hipoperfusión portal.

Fístulas arteriovenosas

Congénitas o adquiridas. Comunican arteria hepática con radículos de la vena porta, generando reflujo e hipertensión portal. El lóbulo afectado puede mostrar distensión e hipertrofia de la vena porta, hipertrofia de la arteria y fibrosis periférica pero el resto de lóbulos mostraran las seis lesiones de hipoperfusión.

Lesiones hepáticas que disminuyen el flujo portal (cirrosis, hepatitis disecante, colestasis extrahepática – fibrosis biliar -)

Es la situación en la que la biopsia tiene mayor utilidad. Son lesiones que comprimen la vena porta o venas hepáticas, generan resistencia del flujo sinusoidal y favorecen anastomosis arteriovenosas.

 

 

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Exceptio probat regulam

Latinismos que empleamos de forma incorrecta hay varios (sui géneris, versus, alma mater, etc). Uno de ellos es enunciar «la excepción que confirma la regla» para validar una tesis mediante algo que la contradice. Pero resulta absurdo pensar que una norma puede confirmarse mediante excepciones. ciceron1Es como si dijéramos que los gatos con PIF siempre tienen linfadenitis piogranulomatosa y al encontrar una caso en el que no se detecta lesión ganglionar pretendiésemos con la frase decir que linfadentis piogranulomatosa equivale a FIP porque hay gatos que tienen FIP sin tener linfadenitis. Evidentemente habrá otros casos de FIP sin linfadenitis por lo que aquí no hay regla que valga. Pero no sólo empleamos mal la expresión, sino que además la traducimos mal. La frase correcta es «la excepción pone a prueba (o verifica) (pero no confirma) la regla para los casos no exceptuados» (exceptio probat regulam in casibus non exceptis) (Cicerón). Aún cuando puede haber algun caso de FIP sin linfadenitis,  si existiese linfadenitis piogranulomatosa ésta sería altamente sugestiva de FIP.

Revisar casos de citología en los que no hemos apreciado malignidad es una petición que recibimos de forma relativamente frecuente. Tras emitir el informe citológico, el veterinario nos llama y nos solicita confirmar el diagnóstico porque él ha visto alguna célula con núcleos gigantes, mitosis, pleomorfismo o cualquier otro criterio de agresividad. Otras veces incluso, recibimos preparaciones en las que nos han marcado con rotulador alguna(s) células con estos signos. Revisamos la muestra y el resultado habitual es confirmar que se trata de un proceso benigno.

Todos conocemos los criterios de malignidad a nivel citológico (anisocitosis, anisocariosis, aglomeración de la cromatina, multinucleación, mitosis, etc…) pero tendemos a darles más relevancia de la que en realidad tienen, y no siempre son sinónimos de neoplasia. De hecho, la mayoría pueden ser también expresiones normales para un tejido reactivo o hiperplásico.

Estos son algunos ejemplos de situaciones benignas que pueden exhibir criterios citológicos de malignidad.

1. Es habitual que las lesiones hiperplásicas muestren hipercelularidad, agregación de cromatina, nucleolos evidentes  y basofilia (hipercromasia). Son cambios normales en células jóvenes algunos de los cuales sólo indican un aumento de RNA.

2. Siempre que exista una intensa inflamación hay que interpretar con cautela los criterios de malignidad que presenten las células epiteliales. Los epitelios sometidos a inflamación crónica pueden mostrar atípia que únicamente refleja displasia.

3. El tejido de granulación puede mostrar una imagen semejante a un tumor menquimatoso maligno. Las células fibroblásticas y angioblásticas activas son indistinguibles y tan pleomórficas como pueden serlo los elementos que conforman un sarcoma.

4. Algunas neoplasias epiteliales benignas pueden contener poblaciones celulares con criterios de malignidad. Los carcinomas de células basales son tumores benignos pero pueden llegar a mostrar marcado pleomorfimo. Las células reserva de una adenoma de hepatoides tienen una alto radio núcleo:citoplasma (N:C) que contrasta con el resto del tumor.

5. Los plasmocitomas exhiben marcada anisocariosis, anisocitosis, multinucleación, cromatina agregada y núcleos aberrantes.

6. Las células mesoteliales reactivas son el paradigma de la benignidad con aspecto de malignidad. En casos de pleuritis y peritonitis pueden llegar a mostrar todo el espectro de criterios citológicos de malignidad.

7. Los macrófagos epitelioides de una reacción granulomatosa comparten una imagen semejante a las células de algunos trastronos proliferativos histiocíticos.

8. Incremento de mitosis no equivale a neoplasia. Trastornos no neoplásicos hematopoyéticos y linfoides y algunos tumores (histiocitomas) pueden mostrar numerosas mitosis.

 9. Los procesos de metaplasia muestran habitualmente anisocitosis, macrocitosis, mitosis, pleomorfismo, macrocariosis  e irregularidades del radio N:C

Es importante tener presente que los criterios citológicos de malignidad tienen significado cuando se convierten en la generalidad. Aislados deben interpretarse con cautela. No es que no sean válidos, pero su presencia en lesiones benignas y aún considerando a éstas como excepciones, hace que se ponga a prueba constantemente su utilidad para diagnosticar tumores malignos. (Exceptio probat regulam…)

 

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La biopsia no diagnostica IBD

En el diagnóstico de biopsias derivadas del tracto digestivo, una de las preguntas más comunes que se nos formula por parte del veterinario clínico es si las lesiones corresponden o no a un cuadro de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Inflammatory Bowel Disease, IBD). Sin embargo, IBD no es un diagnóstico histopatológico.

IBD es una forma de enteropatía que se establece en casos de trastorno gastrointestinal que no responden a la dieta ni a tratamientos antibióticos pero sí a inmunosupresión y está definida por, además de criterios fisiopatológicos y de imagen, una serie de criterios clínicopatológicos:

1. Cuadro gastrointestinal crónico (> 3 semanas) (anorexia, vómitos, pérdida de peso, diarrea, hematoquezia, heces mucosas)

2. Exclusión de otras causas

3. Ausencia de respuesta a dieta, antibióticos y altihelmínticos

4. Inflamación linfoplasmacítica

5. Respuesta a antiinflamatorios o inmunosupresión.

La patogenia de IBD no está del todo aclarada, pero es probable que sea la combinación de una pérdida de tolerancia frente antígenos dietéticos y comensales y una respuesta inmunológica exacerbada.

IBD no es un diagnóstico anatomopatológico

En cualquier caso, la biopsia no diagnóstica IBD. A los sumo, el estudio de la biopsia revelará inflamación linfoplasmacítica, uno de los criterios que junto a las otras 4 características permitirá al clínico diagnosticar IBD. Es fundamental tener presente este aspecto cuando se recibe el informe histopatológico. De hecho, la Enteritis Linfoplasmacítica que puede revelar la biopsia no sólo se asocia a IBD sino que también puede observarse en casos de endoparasitosis, hipersensibilidad a la dieta, endocrinopatía, etc.

Enteritis Linfoplasmacítica

Enteritis Linfoplasmacítica

Puesto que el diagnóstico de IBD es clínico y por exclusión, si lotras causas de enteritis crónica no se han descartado previamente a través de un correcto diagnóstico diferencial clínico, la biopsia no distinguirá otras formas de enteritis para las cuales la inflamación linfoplasmacítica también es típica (parásitos, intolerancia,…)  y en esos casos es poco probable que el cuadro vaya a responder al tratamiento de IBD.

Como ejemplo de esta situación, esta es la consideración que hace la Anatomía patológica más ortodoxa sobre IBD:

«IBD es un síndrome clínico para el cual es difícil desarrollar un homólogo histológico válido y objetivo. Debe ser un diagnóstico de última instancia hecho por el veterinario clínico después de que otras alternativas como la intolerancia a los alimentos, los trastornos de la motilidad y las enfermedades infecciosas se hayan descartado. Sin embargo, la minuciosidad de la clínica y otros aspectos laboratoriales previos a la utilización de la biopsia endoscópica se ven influídas por la cantidad de tiempo y dinero disponible para evaluar lo que a menudo son entidades funcionales esquivas. Las biopsias endoscópicas se hacen a menudo temprano, después de que un tratamiento médico sintomático no ha logrado controlar los signos clínicos. No es apropiado para un patólogo emitir un diagnóstico de «Enfermedad Inflamatoria Intestinal;» es más apropiado simplemente enumerar los hallazgos histológicos e indicar que los cambios podrían ser compatibles con un diagnóstico clínico de este síndrome» (Jubb, Kennedy & Palmer’s Pathology of Domestic Animals. Ed. Grant Maxie)

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