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Pruebas Pronóstico (5). Melanomas

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (5) MELANOMAS

VALORACION DEL PRONÓSTICO DE MELANOMAS MEDIANTE DETERMINACIÓN DE CRITERIOS HISTOLOGICOS Y DEL INDICE DE PROLIFERACION Ki67

A pesar de la significativa prevalencia de tumores melanocíticos en perros, no se ha descrito hasta ahora una única técnica de diagnóstico que, por sí misma,  permita distinguir entre un tumor benigno y uno maligno, ni ofrecer predicción sobre el tiempo de supervivencia. Existen además pocos trabajos que se centren en marcadores pronóstico de estos tumores y no se dispone de criterios aceptados universalmente para clasificarlos. Este escenario se agrava por el comportamiento marcadamente dispar de los tumores melanocíticos. A modo de ejemplo, cabe mencionar el caso de los melanomas orales que históricamente se han considerado como altamente agresivos, con una capacidad metastática oscilando entre el 80 i el 100%, mientras que estudios recientes demuestran un pronóstico favorable para un subgrupo de estas neoplasias.

Recientemente, el American College of Veterinary Pathologists (ACVP) ha realizado una estricta revisión sobre la adecuación de todos los esquemas y criterios de clasificación de los melanomas caninos publicados hasta el momento a los parámetros propuestos para la correcta valoración de estudios sobre pronóstico en oncología veterinaria (Recommended Guidelines for the Conduct and Evaluation of Prognostic Studies in Veterinary Oncology, Vet Pathol 2011)

 

Criterios pronóstico clínicos

La localización anatómica del tumor es un criterio pronóstico importante en melanomas caninos. Los melanomas derivados de la zona oral y perioral son en la mayoría de casos agresivos, aunque un subgrupo significativo de tumores orales y labiales tienen un comportamiento benigno. Excluyendo los dígitos, en  melanomas cutáneos hay un predominio de tumores de pronóstico favorable, si bien la capacidad de la histología para distinguir tumores benignos y malignos es menor en comparación con los tumores orales. En otras palabras, el dilema de diagnóstico es identificar los melanomas orales benignos y los melanomas cutáneos malignos. 

Ni el tamaño, ni la simetría, ni la ulceración se han demostrado como factores pronósticos significativos. Incluso el desarrollo de metástasis ganglionar debe interpretarse con cautela teniendo en cuenta que ningún estudio ha analizado la relación entre la afectación ganglionar y el Intervalo Libre de Enfermedad (ILE) o la Tasa de Supervivencia Global (TSG).

Melanoma benigno

Melanoma benigno

Criterios pronóstico histológicos

La atipia nuclear, el índice mitótico, la pigmentación y la infiltración son los únicos criterios histológicos que poseen de forma universal valor pronóstico para prever el comportamiento de los melanomas en el perro. A ellos puede añadirse la ulceración sólo en el caso de los melanomas digitales malignos y la linfangiosis en las variantes malignas de cada tumor.

Por el contrario, para otros criterios que hasta ahora se venían aplicando de forma rutinaria en el diagnóstico de lo tumores melanocíticos, como son la  clasificación morfológica, el tipo celular predominante, el pleomorfismo celular, la actividad de la unión, el epiteliotropismo, la inflamación secundaria, y la valoración de los márgenes, no se puede demostrar de forma fehaciente su eficacia como valores con significado pronóstico.

Criterios pronóstico moleculares: Ki67

Las técnicas de diagnóstico molecular son más objetivas que la valoración histológica en el estudio de un tumor. En el caso de los melanomas caninos, se ha propuesto el uso de diversos parámetros  moleculares para valorar el pronóstico de la neoplasia (Ki67, BrdU, PCNA, Melan A/MART-1, S-100, vimentina, NSE, p53, PTEN, Rb, p21, p16, ploidía del ADN, MVD, etc), pero ninguno de ellos excepto Ki67 tiene la capacidad de predecir el comportamiento del melanoma.

Ki67 es una proteína nuclear necesaria para la proliferación celular y la transcripción de ARN ribosomal. Durante la interfase, Ki67 solamente puede detectarse en el núcleo, mientras que durante la mitosis la proteína se traslada a la superficie de los cromosomas y está presente durante todas las fases activas del ciclo celular (G1, S, G2, mitosis) y siempre está ausente en células en reposo (G0). Por este motivo, Ki67 es un excelente marcador de la fracción de crecimiento de una población celular (no confundir con el índice de fase del ciclo celular que valoran otros marcadores). La fracción de crecimiento es un parámetro correlacionado de forma muy significativa con el curso clínico de una neoplasia.

En melanomas caninos, el índice Ki67 es una valoración altamente objetiva con un significado predictivo mayor que los criterios histológicos para valorar la TSG. Su aplicación es recomendable en todas las neoplasias melanocíticas caninas, especialmente en aquellos casos en los cuales los parámetros histológicos ofrecen resultados contradictorios.

 Melanomas orales y labiales

Contrariamente al pronóstico desfavorable que se atribuye a la mayoría de melanomas orales y labiales, estudios recientes demuestran que la proporción de animales que mueren de causas relacionadas directamente con el tumor se limita a un 5-59% de los casos. Estos hallazgos demuestran que existe un subgrupo significativo de melanomas orales de pronóstico favorable.

Melanoma maligno

Melanoma maligno

Los parámetros pronóstico más significativos para valorar el comportamiento de los melanomas orales son histológicos (atipia nuclear, índice mitótico y pigmentación) y moleculares (índice Ki67). A diferencia de los melanomas cutáneos, y a raíz de las observaciones anteriormente descritas,  el examen histopatológico debe intentar distinguir, de entre los tumores orales potencialmente malignos, aquellos tumores que posiblemente mostrarán una mayor o menor agresividad.

Valoración del pronóstico de melanomas caninos mediante histopatología y determinación del índice Ki67

De acuerdo con las recomendaciones propuestas por el ACVP, los melanomas caninos se valoran en primera instancia a través de la determinación de los siguientes criterios histológicos:

Melanomas cutáneos

Índice mitótico         Atípia nuclear         Pigmentación          Infiltración

–       Si estos cuatro criterios generan resultados homogéneos, el melanoma se clasifica como benigno o maligno, equivalente a un valor umbral de TSG mayor o menor a 1 año respectivamente

–       Si los resultados de los criterios histológicos son heterogéneos, se propone la valoración inmunocitoquímica del índice Ki67 para acabar de definir el tumor como benigno o maligno

Melanomas orales y labiales

Índice mitótico                       Atípia nuclear                     Pigmentación

–       Si estos tres criterios generan resultados homogéneos, el melanoma se clasifica como benigno o maligno, equivalente a un valor umbral de TSG mayor o menor a 2 años respectivamente

–       Si los resultados de los criterios histológicos son heterogéneos, se propone la valoración inmunocitoquímica del índice Ki67 para acabar de definir el tumor como benigno o maligno

Cuando los resultados siguen siendo heterogéneos en los melanomas orales/labiales, su interpretación también puede realizarse  en  función de la decisión clínica a adoptar:

  1. Si la decisión clínica es una espera cautelosa (eutanasia vs watchful waiting), prima la especificidad (identificación de poco maligno) de los criterios frente a la sensibilidad
  2. Si la decisión clínica es proponer una terapia adyuvante por sospecha de un comportamiento maligno, prima la sensibilidad (identificación de altamente maligno) frente a la especificidad.

Ki67

Atipia nuclear

Indice  mitótico

Sensibilidad

87,1 %

83,9 %

90,3 %

Especificidad

85 %

86 %

84,4 %

 

 

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Pruebas Pronóstico (4). Linfomas

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (4) LINFOMAS

Análisis de reordenamientos de los genes Ig/TCR

La dificultad que supone diferenciar linfocitos neoplásicos de linfocitos reactivos hace que uno de los dilemas de diagnóstico más frecuentes, tanto para clínicos como patólogos, sean los linfomas en sus múltiples presentaciones y las leucemias linfocíticas. Una expansión de linfocitos reactivos (no neoplásicos) puede tener lugar a través de una infección, un trastorno autoinmune, por enfermedades genéticas que alteran la homeostasis de linfocitos y a través de ciertos tipos de neoplasia no linfoide.

Por poner algunos ejemplos prácticos del rompecabezas que supone distinguir una reacción linfoide de una neoplasia linfoide basta citar la proliferación de linfocitos granulares que puede observarse tanto en casos de leucemia como en infecciones por Ehrlichia canis; las efusiones torácicas linfoides que pueden sugerir tanto una efusión quilosa como un timoma o un linfoma mediastínico; los aspirados de bazo o ganglio con predominio de linfoblastos que pueden ser característicos tanto de un centro germinal normal o reactivo como de un linfoma; la similitud que presentan los linfomas indolentes en fases iniciales con una hiperplasia folicular linfoide; los casos de linfoma alimentario y una Enfermedad Inflamatoria Intestinal con las mismas características citológicas e histológicas; o los incrementos de células plasmáticas en médula ósea que pueden observarse tanto en el marco de infecciones como también en casos de mieloma. Todas estas analogías  inducen a emitir diagnósticos histopatológicos del tipo “…compatible con linfoma…” o “…sospecha de trastorno linfoproliferativo…”

Hiperplasia ganglionar reactiva

Hiperplasia ganglionar reactiva

 

Linfoma

Linfoma

Inmunofenotipaje

Un método aplicado hasta ahora en medicina veterinaria para solventar este problema ha sido la valoración de la diversidad linfoide mediante inmunofenotipaje. El inmunofenotipaje consiste en la determinación del tipo de  linfocito (p.e. linfocitos T, linfocitos B, linfocitos CD4+, linfocitos CD8, etc.) mediante inmunocitoquímica (marcaje de las células con anticuerpos monoclonales). El principio de diagnóstico de esta técnica se basa en el hecho de que una población linfoide homogénea fenotípicamente, es decir formada por un solo tipo de linfocito, es más sugestiva de una proliferación neoplásica que de una proliferación reactiva. Por el contrario, una lesión no neoplásica debería presentar una población linfoide de linaje heterogéneo.

El inmunofenotipaje presenta, sin embargo, dos importantes inconvenientes que limitan su eficacia. Los anticuerpos monoclonales disponibles en veterinaria y aplicables a biopsias para estudiar tipos de población linfoide se limitan a reconocer linfocitos T (anticuerpo CD3) y B (anticuerpo CD79), mientras que no existen marcadores para diagnóstico de rutina que permitan distinguir otras poblaciones y subpoblaciones de linfocitos. En segundo lugar, una población homogénea de un mismo tipo de linfocito no siempre es sinónimo de neoplasia, ya que puede tener lugar en casos de ehrlichiosis, leishmaniasis, peritonitis infecciosa felina, gastroenterocolitis, amiloidosis, etc. A la vez,  una neoplasia linfoide no siempre contiene una población homogénea de linfocitos, ya que cualquier linfoma nodal presenta en fases iniciales una población neoplásica homogénea mezclada con linfocitos normales residuales pertenecientes a otro linaje.

Linfoma B (CD79 positivo)

Linfoma B (CD79 positivo)

Linfoma T (CD3 positivo)

Linfoma T (CD3 positivo)

Determinación de la clonalidad de los genes Ig/TCR

Cuando la citología, la biopsia y el inmunofenotipaje no permiten emitir un diagnóstico definitivo de “neoplasia linfoide”, puede determinarse entonces la clonalidad de la lesión. La clonalidad en una proliferación linfoide se refiere a la variabilidad de la región del linfocito que reconoce un antígeno.

Una población de linfocitos reactivos reconoce una diversidad de antígenos y fracciones de antígeno, ya sean éstos ambientales, agentes patógenos e incluso autoantígenos. Por el contrario, los linfocitos neoplásicos, al derivarse de una única célula madre, siempre reconocen una misma fracción de antígeno. Esta diferencia viene definida por el reordenamiento de los genes que codifican para los receptores de antígenos.

Los genes VDJ codifican la región reconocedora de antígeno CDR3 tanto en los linfocitos B (fracción de unión al antígeno de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, Ig) como en los linfocitos T (receptor de células T g, TCR). Durante la maduración de los linfocitos, los genes de las regiones VDJ se recombinan de forma aleatoria, añadiendo nuevos nucleótidos (barra negra), lo cual genera amplificación de los genes.

Sin título

La proliferación linfoide de una muestra de biopsia puede analizarse a nivel molecular mediante PCR y primers con homología por las regiones conservadas de V y J, separando posteriormente el ADN mediante electroforesis en un gel de poliacrilamida. La presencia de varios productos de ADN con distinto peso molecular indica diversidad de la región CDR3, es decir equivale a una población linfoide reactiva no neoplásica (policlonal) porque reconoce diversidad de antígenos. La presencia de un producto de ADN con un único peso molecular equivale a una población de linfocitos con un misma región CDR3, es decir una población neoplásica (monoclonal). Puesto que los primers son específicos para las regiones conservadas tanto de los genes de inmunoglobulina (linfocitos B, Ig) como del receptor de células T g (linfocitos T, TCR), el análisis del reordenamiento no sólo valora la clonalidad de la proliferación sino que, a la vez, también tipifica, en caso de linfoma, su eventual origen B o T. Es decir, en una misma prueba sabremos si es un linfoma y su pronóstico a través del tipo concreto de tumor.

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Pruebas Pronóstico (3). COX2

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (3) CICLOOXIGENASA 2 (COX2)

Ciclooxigenasa 2 (COX2)

Las ciclooxigenasas (COXs) representan un conjunto de enzimas inducibles responsables de la conversión de ácido araquidónico  en prostaglandina G2 y prostaglandina H2, las cuales posteriormente son transformadas en prostanoides activos (PGE2) a través de sintasas específicas. Estos prostanoides participan en actividades fisiológicas tales como la ovulación, el mantenimiento de la perfusión renal y la citoprotección de la mucosa gástrica, pero también desarrollan su actividad en situaciones patológicas como las neoplasias. En tumores, los prostanoides aumentan la proliferación y bloquean la apoptosis incrementando la supervivencia celular, promueven la angiogénesis tumoral a través de la producción de VEGF y bFGF, aumentan la capacidad de invasión celular y generan inmunosupresión que permite a la células neoplásicas evadir la inmunovigilancia.

COX2 es un enzima inducible que participa en actividades fisiológicas. En algunos tumores, promueve la proliferación celular

COX2 y neoplasia

Numerosos estudios en medicina humana han demostrado el papel tumorogénico de los prostanoides derivados de la actividad de COX-2 en neoplasias. La sobreexpresión de COX-2 y su participación en la oncogénesis se ha descrito en caso carcinomas colorrectales, mamarios, pulmonares, pancreáticos, prostáticos y digestivos.

En medicina veterinaria, la expresión de COX-2 también se ha analizado en múltiples tipos de neoplasia. En el perro, en carcinomas mamarios, COX-2 se sobreexpresa de forma correlacionada con  una disminución de la Tasa de Supervivencia Global. Resultados similares respecto al pronóstico se han observado en casos de melanoma y osteosarcoma. También se ha demostrado expresión de COX-2 en carcinomas prostáticos, en los cuales se comprobó a la vez un aumento de la TSG tras el tratamiento con inhibidores específicos de COX-2. Efectos beneficiosos similares se han conseguido también bloqueando la actividad de COX-2 en carcinomas de células de transición y carcinomas de células escamosas. En otras neoplasias (tumores digestivos, carcinoma nasal, carcinoma renal, tumores ováricos y meningiomas) se ha constatado la actividad de COX-2 pero no se ha valorado su relación con el pronóstico ni con la respuesta al tratamiento mediante antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). En el gato, se han obtenido resultados similares al perro en el caso de los carcinomas mamarios.

Papel tumorogénico de COX2

Papel tumorogénico de COX2

A pesar del cúmulo de evidencias que relacionan COX-2 con  neoplasia, el papel real de la enzima en la oncogénesis es más limitado tanto en medicina humana como veterinaria. Cabe tener en cuenta que la expresión o síntesis de COX-2 no siempre es reflejo de la actividad enzimática real, y no para todos los tumores se ha constatado una relación significativa entre la expresión e indicadores pronóstico.

La síntesis de COX2 no siempre equivale a la actividad enzimática real

COX2 y tumores mamarios

En tumores de mama, tanto en perros como en gatos, COX-2 se expresa más en carcinomas que en adenomas, y son las variantes más agresivas (carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso, carcinosarcoma) aquellas que muestran la expresión más alta a nivel histológico .

Adenocarcinoma mamario

Adenocarcinoma mamario

En el caso del perro, no sólo se ha observado este incremento en la expresión proporcional a la malignidad del tumor, sino que también se ha demostrado estadísticamente una correlación significativa entre el nivel de expresión y criterios de malignidad clínicos (tamaño del tumor, ulceración), histológicos (crecimiento infiltrativo, grado del tumor, grado nuclear, índice mitótico), biológicos (desarrollo de metástasis, linfangiosis) y moleculares (expresión de HER-2, expresión de VEGF), asociación esta última que vincula la expresión de COX-2 a una adquisición por parte del tumor de un a mayor capacidad de invasión vascular.

COX2; carcinoma mamario

COX2; carcinoma mamario

Cuando la expresión de COX-2 en el perro se ha contrastado con criterios sobre la evolución y pronóstico de los animales afectados, se ha podido constatar que ésta está relacionada de forma significativa con una reducción de la TSG, relación que también se ha podido demostrar en la especie felina vinculada además a una pérdida de receptores de estrógenos e incremento de receptores de progesterona.

Mención a parte merece la utilidad de los AINEs en relación a su capacidad para bloquear la actividad de COX-2 en tumores mamarios. Si bien es verdad que su efectividad se ha demostrado en tumores de la especie humana, lo mismo no puede extrapolarse al carcinoma de mama en perros. Los trabajos que describen un efecto beneficioso de AINEs en tumores mamarios caninos son escasos y no demuestran de forma fehaciente que el fármaco actúe vía represión de la expresión de COX-2. Estos fármacos pueden tener un efecto beneficioso porque la acción antiproliferativa de los AINEs no tiene porqué restringirse exclusivamente al bloqueo de la síntesis de PGEs. De hecho, su efecto beneficioso en el carcinoma prostático y en el carcinoma vesical del perro no está relacionado con la expresión de COX-2 ni con la síntesis de PGE2.

COX2 y osteosarcomas

En perros, el tejido óseo normal no expresa COX-2. Por el contrario, COX-2 se expresa en un 10% de los osteosarcomas.

Osteosarcoma

Osteosarcoma

El 90% de los perros con OS tiene micrometástasis en el momento del diagnóstico, y aunque pocos OSs caninos expresan con intensidad COX-2 si lo hacen la mayoría de metástasis. La relación entre la expresión de COX-2 y la agresividad del tumor primario se ha demostrado estadísticamente al comprobar la asociación entre la expresión de la enzima y una disminución del ILE .

Tal como se menciona anteriormente, para la mayoría de neoplasias caninas el efecto antineoplásico de los AINEs a través de su acción sobre COX-2 es dudoso. En OSs, la situación es distinta.

COX2; osteosarcoma

COX2; osteosarcoma

En humanos, la sobreexpresión de COX-2 en osteosarcomas (OSs) no sólo es sinónimo de mal pronóstico sino que a la vez sugiere mayor eficacia en la aplicación de AINEs. De forma similar, la aplicación de AINEs se ha mostrado efectiva en la reducción del crecimiento celular en casos de OS canino. Esta acción no viene sólo mediada por el bloqueo en la síntesis de PGs, cuyas concentraciones in vitro se han demostrado elevadas tanto en OSs respecto al tejido óseo normal como también en metástasis pulmonares . Los AINEs también actúan sobre el crecimiento tumoral vía inducción directa de la apoptosis.

COX2 y melanomas

COX-2 está asociado en perros a la transformación maligna de los melanocitos.

Melanoma

Melanoma

Los melanomas cutáneos benignos no expresan COX-2 mientras que si lo hacen entre el 50 y el 60% de los tumores malignos y con especial frecuencia e intensidad los melanomas orales. Más inconsistente es la expresión en melanomas uveales probablemente debido a su presentación asociada con mayor frecuencia a inflamación .

COX2; melanoma

COX2; melanoma

De forma análoga a las observaciones descritas en carcinomas mamarios y osteosarcomas, estudios retrospectivos han podido demostrar una asociación entre el nivel de expresión de COX-2 y las posibilidades de recidiva/metástasis en melanomas caninos.

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Pruebas Pronóstico (2). Mastocitomas

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (2). MASTOCITOMAS

Los mastocitomas (MTCs) son el segundo tipo de neoplasia más frecuente en perros. La mayoría se originan en piel y tejido subcutáneo, pero también aparecen como tumores primarios habituales en intestino, hígado o bazo. Presentan un comportamiento muy variable, con formas benignas hasta presentaciones muy agresivas que generan metástasis y la muerte.

Origen de los Mastocitomas

La maduración y desarrollo de los MTCs viene regulado por el factor de crecimiento SCF cuando éste interactúa con el receptor tirosina quinasa kit presente en la membrana de los mastocitos. La unión SCF-kit provoca una cascada de señales que favorece la proliferación de los mastocitos en MTCs de bajo grado.

c-Kit Cancer for Engineers by Brian J. Kirby. Cornell University

c-Kit
Cancer for Engineers by Brian J. Kirby. Cornell University

El oncogén que codifica kit se denomina c-kit.

Las mutaciones de c-kit inducen la activación constitutiva del receptor (independiente del ligando SCF), favoreciendo así la progresión de los MTCs más agresivos.

Entre un 30 y un 50% de los MTCs de grado II y III (9-30% del total de MTCs) presentan alguna mutación. Nunca las presentan los MTCs de grado I.

Las mutaciones de c-kit están relacionadas con un aumento del riesgo de metástasis y recidivas locales.

Tratamiento con Inhibidores de la Tirosina Quinasa

Mutaciones de c-kit: A. Exon 11 normal, B.  Duplicación interna en tándem, C. Duplicación interna en tándem, D. Pequeña deleción

Mutaciones de c-kit: A. Exon 11 normal, B. Duplicación interna en tándem, C. Duplicación interna en tándem, D. Pequeña deleción

El tratamiento de los MTCs se basa en la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia o una combinación de éstas en función del estadío clínico, grado histológico e índice de proliferación. Asumiendo que el crecimiento de los MTCs con mutaciones viene regulado por la activación constitutiva del receptor, se ha desarrollado el uso de inhibidores de la tirosina quinasa (ITQs) como tratamiento alternativo que inhiben la activación del receptor.

–       Entre el 69 y el 90 % de los MTCs con mutaciones y entre el 25  y el 36,8% sin mutaciones responden favorablemente al tratamiento con ITQs

–       Los ITQs aumentan la Tasa de Supervivencia Global (TSG) en animales con mutaciones y que reciben el inhibidor como primer tratamiento. Cuando el ITQ se aplica como primer tratamiento su eficacia es la misma independientemente del grado porque los ITQs pueden bloquear la progresión del tumor a través de otros mecanismos independientes del bloqueo de kit. Si el ITQ se aplica tras otro tratamiento previo (quimioterapia o radioterapia), el Tiempo Libre de Progresión de la Enfermedad aumenta sólo cuando el MTC presenta mutaciones.

Importancia de la detección de mutaciones

La detección de mutaciones en MTCs no sólo preve la eficacia del tratamiento mediante ITQ, sino que también tiene implicaciones en el pronóstico del tumor:

  1. Ofrece información sobre un aumento o disminución de la TSG y del Intervalo Libre de Enfermedad (ILE). Los pacientes con mutaciones presentan un tiempo de supervivencia reducido respecto a los pacientes sin mutaciones. Los pacientes con mutaciones presentan una clara correlación inversa en el pronóstico respecto a los pacientes sin mutaciones.
  2. Preve un aumento de la mortalidad por causas asociadas al MTC.
  3. Preve un incremento de recidivas tanto en el lugar primario del tumor como distantes.
  4. Preve la efectividad de la quimioterapia convencional. La administración de vinblastina y prednisona post-cirugía mejora el pronóstico en MTCs de grado alto, en comparación con la cirugía sola. Si se trata de MTCs grado alto con mutación, la efectividad de la quimioterapia aumenta al incrementarse la TSG y el ILE.
  5. Permite detectar, mediante aspirados, la presencia de células neoplásicas en sangre, médula ósea, hígado y bazo.

Otras pruebas de pronóstico

El índice de proliferación celular define la agresividad de una neoplasia. Ki67 es una proteína nuclear que se expresa en todas las fases del ciclo celular, y no está presente en células que no proliferan. El número de células positivas a Ki67 equivale al índice de proliferación celular de un tumor, y su expresión está muy relacionada con la progresión del MTC.

La valoración del índice Ki67 mediante inmunocitoquímica permite:

  1. Prever una reducción significativa de la TSG. Un índice Ki67 alto es sinónimo de metástasis y recidiva.

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Pruebas pronóstico (1)

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (1)

Biomarcadores y Marcadores tumorales

Un biomarcador es una entidad bioquímica empleada para determinar la progresión de una patología o para valorar el efecto de un determinado tratamiento. Su detección puede tener lugar en sangre, orina, heces o en tejidos, y refleja una situación de normalidad, anormalidad, o incluso de enfermedad.

Un marcador tumoral es un tipo de biomarcador producido por las células cancerosas o bien por parte de células normales bajo una condición cancerosa. La mayoría de biomarcadores tumorales son proteínas, pero alteraciones en la expresión genética y cambios en el ADN también pueden usarse como marcadores.H_Triptic201342artCScara Algunos marcadores tumorales se asocian a un solo tipo de tumor, mientras que otros se aplican a más de un tipo de neoplasia, y pueden emplearse con tres objetivos distintos: establecer el (1) diagnóstico de la neoplasia, valorar su (2) pronóstico o (3) monitorizar la respuesta al tratamiento.

En el ámbito del diagnóstico, la aplicación de los biomarcadores tumorales se centra en el chequeo para la detección de cáncer subclínico mediante transcriptómica (análisis del ARN), metabolómica (análisis de metabolitos) o proteinómica (análisis de proteínas). En veterinaria, la mayoría de ensayos sobre chequeo tumoral se han centrado en el uso de la proteómica (detección de linfoma/leucemia, hemangiosarcoma y carcinoma vesical), pero su difusión se ha visto limitada por problemas de sensibilidad, especificidad e incorrecta utilización de los tests. La excepción, en este sentido, ha sido hasta ahora la valoración molecular de reordenamientos genéticos para el diagnóstico del linfoma en perros y gatos. Los biomarcadores de monitoraje terapéutico permiten controlar la efectividad de una terapia determinada o vaticinar la respuesta a un tratamiento.

 

Marcadores tumorales de pronóstico

Todos estamos acostumbrados a valorar el pronóstico de las neoplasias bajo la dicotomía de procesos benignos (adenoma, melanocitoma, etc) o malignos (adenocarcinoma, melanosarcoma, etc). Sin embargo, esta división es arbitraria y únicamente se comprende para interpretar a grandes rasgos la lesión y facilitar el intercambio de información. OLYMPUS DIGITAL CAMERALa biología de los tumores es mucho más compleja. Para la mayoría de tumores existen múltiples presentaciones, desde las formas más benignas hasta las más malignas, básicamente porque cada individuo es capaz de generar una neoplasia distinta. Por ejemplo, no todos los adenocarcinomas mamarios metastatizan, e incluso los que metastatizan no todos lo hacen a la misma velocidad.

A través de criterios clínicos (estadio clínico) y anatomopatológicos (grado histológico), es posible realizar una interpretación más ajustada sobre el comportamiento de una neoplasia concreta, criterios cuyo significado puede posteriormente relacionarse estadísticamente con índices de pronóstico como son la Tasa de Supervivencia Global (TSG) o el Intervalo Libre de Enfermedad (ILE). La diversidad biológica de las neoplasias, sin embargo, vuelve a ponerse de manifiesto cuando se analizan detalladamente las estadísticas y se observa el número de casos que escapan a estos sistemas de clasificación. A modo de  ejemplo, cabe recordar el 17% de perros que mueren a consecuencia de un mastocitoma bien diferenciado, considerado como potencialmente benigno, o el 41-95% de animales que sobreviven a un melanoma oral, considerado tradicionalmente maligno. Con este escenario y para elevar un eslabón más la eficacia de la valoración de la biología de un tumor se han desarrollado los biomarcadores tumorales de pronóstico.

Los marcadores tumorales de pronóstico contribuyen a prever el comportamiento de una neoplasia a través del estudio de aspectos biológicos de la lesión (actividad enzimática, fracción de crecimiento, etc.) que puedan relacionarse posteriormente, también desde un punto de vista estadístico, con la tasa de supervivencia y la evolución clínica. iStock_000002983912_MediumLa mayoría de estos marcadores se valoran a partir del mismo tejido tumoral mediante técnicas inmunocitoquímicas o moleculares.

La aplicación de marcadores ofrece una valoración individualizada acerca del comportamiento de un tumor, frente a la valoración estadística que podemos obtener a través de estudios que utilizan una muestra de animales.  

En HISTOVET hemos adaptado la utilización de algunos marcadores tumorales de pronóstico para el diagnóstico de neoplasias en pequeños animales, las características de los cuales os iremos describiendo en próximas entradas. Las técnicas incorporadas a nuestro panel de pruebas se limitan al uso de aquellos marcadores los cuales están respaldados, a día de hoy, por una mayor cantidad de fuentes bibliográficas. En la mayoría de casos se trata de marcadores que aportan información adicional sobre la TSG y el ILE del tumor. En otros casos, la aplicación de la técnica persigue clasificar el tumor con mayor precisión o prever la respuesta la terapia. Cabe tener presente que la realización de estas técnicas no sustituye ni supone menoscabo alguno del valor principal del estudio histopatológico, y su interpretación, al igual que en el caso del histológico, viene respaldada por valores estadísticos por lo que no deben extraerse interpretaciones absolutas de los resultados sino únicamente orientativas.

HISTOVET

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