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Clasificación de la OMS para linfomas alimentarios en gatos

El linfoma es la neoplasia más frecuente en gatos y en su forma alimentaria la más común. Es una neoplasia cuyo diagnóstico puede establecerse a nivel ecográfico y citológico, pero la identificación del tipo concreto de linfoma y el pronóstico indispensablemente requieren un estudio histopatológico mediante biopsias de alta calidad.

En medicina humana, cada subtipo de linfoma alimentario se considera como una entidad distinta, con un pronóstico y tratamiento diferentes. En los últimos diez años, el sistema de clasificación de tumores linfoides de la OMS empleado en medicina humana ha venido a substituir los antiguos sistemas de clasificación empleados tradicionalmente en veterinaria (Kiel, NCI-WF). Pero hasta el momento y a pesar su incidencia existen escasos trabajos que hayan valorado la aplicación de este nuevo sistema de clasificación a los linfomas alimentarios en gatos. En este artículo, los autores lo hacen tanto desde el punto de vista de la patología veterinaria como humana.

La valoración de 61 casos de linfoma alimentario felino por parte de un patólogo veterinario y otro de humana concluye que los linfomas alimentarios felinos del tracto digestivo se dividen en 6 tipos de neoplasia, que además tienen sus homólogos en los linfomas alimentarios en humanos:

  1. Linfoma B de células grandes difuso (DLBCLs)
  2. Linfoma de células B rico en células T (TCRBCL)
  3. Linfoma de zona marginal del MALT (MALT)
  4. Linfoma T de células grandes anaplásico (TALCL)
  5. Linfoma de células T asociado a enteropatía tipo I (EATL-I)
  6. Linfoma de células T asociado a enteropatía tipo II (EATL-II)

Colon. Linfoma

Linfoma B

El DLBCLs (20%) es el tercero más frecuente en gatos, con una morbilidad análoga a las personas. El TCRBCL (2%) se considera una variante del DLBCLs, afecta sobretodo al intestino delgado y es tan infrecuente en humanos como en gatos. El MALT (2%) es mucho más frecuente en humanos y, mientras que en estos afecta predominantemente al estómago, en gatos es una neoplasia intestinal. El TALCL (2%) es infrecuente tanto en humanos como en gatos, afecta sobretodo al intestino grueso y su diagnóstcio es complicado ya que requiere marcadores no aplicables en inmunohistoquímica de rutina (CD30+). El EATL-I (40%) corresponde al linfoma de células grandes, transmural y de mal pronóstico (TSG 1,5 meses). Una Linfoma de células T periférico sin especificación (PTCL-NOS) equivaldria a un EATL-I. Finalmente, el EATL-II (34%) corresponde a un linfoma de células pequeñas epiteliotrópico, de mejor pronóstico (TSG 2,4 años) y que equivale a un trastorno recientemente descrito en medicina humana (Trastorno linfoproliferativo de células T del tracto gastrointestinal).

El trabajo es relevante desde el punto de vista de demostrar la utilidad de la clasificación de la OMS para linfomas digestivos en gatos, acota y valora la incidencia de los seis tipos de linfoma, recalca el papel indispensable de la inmunohistoquímica para clasificar los linfomas y amplia las formas de neoplasia linfoide del tracto gastrointestinal en gatos más allá de la concepción habitual de valorar sólo los linfomas alimentarios como tumores de células grandes o de células pequeñas.

World Health Organisation Classification of Lymphoid Tumors in Veterinary and Human Medicine: a Comparative Evaluation of Gastrointestinal Lymphomas in 61 Cats. J Comp Pathol 2018, vol.159, 1-10. 

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Significado pronóstico del tipo de tumor mamario en perros

Hasta ahora no se disponía de datos significiativos que permitiesen intepretar que le sucederá a un perro perro en función del tipo concreto de neoplasia mamaria. Actualmente, el pronóstico se valora con criterios generalistas como son el tamaño del tumor y la presencia de metástasis locales o distantes, (2) el tipo histológico pero de forma muy restringida y, especialmente, (3) el grado de la neoplasia.

Carcinoma tubular. Perro

En 2011, se propuso una nueva clasificación histológica de las neoplasias mamarias, muy detallada, que incluía 27 tipos de neoplasia malignos y 7 benignos. Tres estudios posteriores, dos retrospectivos y uno prospectivo, vinieron a validar la utilidad pronóstico de esta clasificación, pero a partir de muestras que no permitían representar las formas más frecuentes de neoplasia en una proporción significativa.

Por primera vez, un reciente estudio ha conseguido, a partir de una muestra muy amplia de animales, representar 14 de los tipos más frecuentes de neoplasia mamaria canina y determinar su significado pronóstico de forma específica para cada tipo de tumor en referencia a la tasa de supervivencia global (TSG) en el primer y segundo año, el índice de recidivas y el desarrollo de metástasis distantes.

El trabajo no será de libre consulta desafortunadamente hasta Julio de 2018, pero podemos comentar a modo de ejemplo algunos resultados interesantes.

  • La clasificación del 2011 preve de forma significativa la TSG, las recidivas y las metástasis.
  • Los carcinomas anaplásicos y los carcinosarcomas son las neoplasias más agresivas, con la capacidad de metástasis más elevada.
  • Los carcinomas escamosos, los comedocarcinomas y los carcinomas sólidos son neoplasias de evolución lenta pero que también presentan una significativa capacidad de metástasis.
  • Los carcinomas complejos tienen una expectativa de supervivencia mayor que los carcinomas tubulopapilares, los intraductales y los mioepiteliomas malignos
  • Los carcinomas tubulares simples y complejos presentan una elevada TSG
  • Los carcinomas escamosos presentan la tasa más alta de recidivas, mayor incluso que los carcinomas anaplásicos y los carcinosarcomas.

El trabajo también examina el valor pronóstico del grado, la invasión vascular y la afectación de márgenes.

 

Prognostic Signifcance of canine Mammary Tumor Histologic Subtypes: An Observational Cohort Study of 229 Cases. Vet Pathol 2017, Vol 54(4): 571-578

 

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Un tumor o varios tumores ?

Muchos habrán pasado por ello: tras obtener un diagnóstico mediante biopsia, el proceso o bien no responde al tratamiento correspondiente o bien no evoluciona de la forma esperable para lo que se supondría con ese diagnóstico.

Nuestra práctica de la medicina veterinaria cambiará a mejor el día que entendamos que muchas de las lesiones que hoy interpretamos como una entidad (diagnóstica, clínica, terapéutica,…) son en realidad la misma presentación pero para procesos distintos. Un ejemplo: en veterinaria todavía clasificamos las glomerulopatías en tal o cual glomerulonefritis (GN) según su morfología de la misma forma como se describían hace más de 60 años, pero en cambio nadie se sorprende por el hecho de que aquellos compañeros dedicados a la nefrología no hayan conseguido hasta ahora encontrar pautas precisas que correlacionen una determinada GN con una bioquímica concreta, un tratamiento efectivo y una evolución predecible.

En medicina humana ya hace tiempo que se reconocen formas diferentes de correlacion clínica, respuesta al tratamiento y pronóstico para una misma forma de GN porque al analizarlas a nivel transcriptómico se ha demostrado que un mismo tipo morfológico de GN puede representar nefropatías distintas. Es decir, el aspecto de lesión algunas veces no preve como se va a comportar realmente aquella lesión. Los autores de este trabajo nos presentan otro ejemplo paradigmático de esta situación pero en veterinaria: el linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en perros.

Uno o varios tumores

El LBDCG es el tumor linfoide más frecuente y agresivo en perros. Ahora bien, mientras que su diagnóstico ha evolucionado mucho en los últimos años, no ha sido así con las estrategias de tratamiento. Los animales con LBDCG pueden mostrar una evolución clínica, una respuesta al tratamiento y un pronóstico muy variables. Esta variabilidad es achacable en parte a aquellas características que se valoran a través de las técnicas de diagnóstico que aplicamos de forma convencional (morfología, clonalidad, citometría), y estas son el estado de activación de las células B, el índice mitótico y la extensión a sangre y médula ósea del tumor. Pero son particularidades del tumor que no explican el porqué de esta variabilidad. El escenario es distinto si el tumor se examina a nivel genómico.

Cuando se realizan estudios de expresión de genes en casos de LBDCG, se observa que el mismo tumor se subdivide en dos neoplasias distintas, una constituída por células típicas de los centros germinales (CG) y una segunda formada por células B activadas CBA), y la superviviencia de los pacientes con LBDCG-CG es distinta de aquellos con LBDCG-CBA, dando a entender que son entidades diferentes.

De forma similar, también se observan diferencias cuando se estudian cambios cromosómicos mediante hibridación genómica comparativa. Respoderán mejor al tratamiento aquellos perros con modificaciones en el cr13. Aquellos otros con una adquisición del cr31 tendrán peor pronóstico.

Y si se examina la metilacion del ADN (la metilación del ADN juega un papel fundamental en el desarrollo de tumores hematopoyéticos) mediante secuenciación por bisulfito, se comprueba que existe metilación aberrante de CpG en determinados genes reprimidos en casos de LBDCG (TFPI-2).

No estamos hablando de que un mismo tumor se comporte de una u otra forma en función de qué genes exprese. Lo que muestran estos resultados sugiere que el LBDCG es en realidad un conjunto heterogéno de neoplasias diferentes en lugar de un único tipo de tumor tal como lo vemos ahora. La medicina veterinaria se encuentra lejos de aplicar técnicas transcriptómicas, estudiar cambios cromosómicos y valorar la metilación del ADN en los tumores de nuestras mascotas como herramientas de diagnóstico rutina. Pero como mínimo podemos empezar a comprender el porqué de la variabilidad en la respuesta al tratamiento y en la evolución de algunas neoplasias aún siendo el mismo tumor. Sino entendemos que asociar el binomio «una lesión-una entidad» es un error, entonces nos seguiremos sorprendiendo siempre que suceda lo inesperado.

 

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Cambio plexiforme

En una reciente entrada (Experto) hablábamos de la reabsorción sanguínea ganglionar como lesión no neoplásica que cursa con linfadenopatía. Otra linfadenopatía no neoplásica es el cambio plexiforme.

Se denomina cambio plexiforme cuando el tejido ganglionar ve substuído su parénquima linfoide por una proliferación exuberante de vasos sanguíneos. Es una lesión poco frecuente, de origen desconocido, y descrita tanto en perros como en gatos. La causa propuesta hasta ahora sugiere alguna forma de obstrucción vascular o linfática y, aunque en principio es una lesión benigna, resulta tan enigmática que es difícil otorgarle algún pronóstico o significado clínico.

Cambio plexiforme

Cambio plexiforme

Un trabajo reciente en gatos afectados por este proceso indica que la vascularización plexiforme, en ocasiones, puede representar una fase previa al desarrollo de un hemangiosarcoma. El hallazgo es doblemente peculiar, puesto que hasta ahora no se conocían casos de hemangiosarcomas primarios de ganglio linfático en gatos.

El trabajo seleccionó 16 casos retrospectivos de gatos afectados por cambios vasculares en ganglios linfáticos cervicales, submandibulares y axilares. Los animales tenían una edad media de 11 años y mostraban linfadenopatía única o múltiple. 12/16 animales presentaban un diagnóstico de hemangiosarcoma nodal. 2/16 lesiones compatibles con una vascularización plexiforme y otros 2/16 una vascularización plexiforme pero con ciertos rasgos de agresividad.

Cambio plexiforme. Gato. El tejido ganglionar está substuído por vasos sanguíneos (color marrón, CD31)

Cambio plexiforme. Gato. El tejido ganglionar está substituído por vasos sanguíneos (color marrón, CD31)

El trabajo pone de manifiesto por una lado la incidencia, hasta ahora desconocida, de hemangiosarcomas nodales en ganglios cervicales en gatos. A la vez, sugiere a los autores proponer la hipótesis que la vascularización plexiforme puede representar una lesión preneoplásica. Junto con la hiperplasia ganglionar periférica de gatos jóvenes, el linfoma Hodgkin y no-Hodgkin felino y la hiperplasia linfoide, el hemangiosarcoma y el cambio plexiforme deberían considerarse como diagnósticos diferenciales en gatos con linfadenopatía cervical.

Histology and Clinical Outcome of Benign and Malignant Vascular Lesions Primary to Feline Cervical Lymph Nodes. Vet Pathol 2015, 52

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Osteosarcoma: predisposición y pronóstico

Osteosarcoma: predisposición y pronóstico

El osteosarcoma (OS) es un tumor mesenquimatoso maligno con una capacidad de producir metástasis muy alta. Incluso aquellos animales tratados mediante amputación presentan una Tasa de Supervivencia Global (TSG) reducida. Sin embargo, esta agresividad contrasta con la escasa concreción sobre los factores pronóstico de esta neoplasia existentes en la literatura. La mayoría de los factores pronóstico analizados hasta ahora en OSs (edad, peso, sexo, raza, localización del tumor, fosfatasa alcalina sérica -SALP- y ósea -BALP-, infección, grado histológico, etc…) no se han valorado en pruebas controladas aleatorias y han aportado resultados contradictorios.

Prognostic factors in canine appendicular osteosarcoma- a meta-analysis

BMC Veterinary Research 2012, 8:56

En este artículo, los autores realizan una revisión crítica sobre los factores pronóstico que se han descrito para el OS apendicular, validan su importancia científica, y llevan a cabo un metaanálisis sobre la asociación entre la SALP, la localización del tumor y la edad del animal respecto a la TSG y al Intervalo Libre de Enfermedad (ILE)

Osteosarcoma

Osteosarcoma

SALP y la localización del tumor en la zona proximal del húmero son los indicadores pronóstico negativos más importantes respecto a la TSG y el ILE, en el caso de la localización humeral quizás debido a que  es una zona menos obvia desde un punto de vista clínico y el OS se detecta más tarde. El radio por el contrario es la zona afectada con mejor pronóstico. Y aunque la edad también se relaciona con la TSG y el ILE, esta vinculación no es estadísticamente significativa.

La mayoría de los factores pronóstico analizados hasta ahora en OSs (edad, peso, sexo, raza, localización del tumor, fosfatasa alcalina sérica -SALP- y ósea -BALP-, infección, grado histológico, etc…) no se han valorado en pruebas controladas aleatorias y han aportado resultados contradictorios.

En medicina humana, la respuesta histológica a la quimioterapia preoperativa  es un factor que predice de forma muy significativa el resultado del tratamiento operatorio. Detectar pacientes de esta forma permitiría seleccionar aquellos animales que requieren un protocolo más intensivo de quimioterapia. Este procedimiento, sin embargo, no se aplica en veterinaria. En veterinaria, por el contrario, la bibliografía insiste en recalcar la utilidad de la quimioterapia adyuvante (cisplatino, carboplatino y doxorubicina) para aumentar la supervivencia. Ahora bien, cuando se valoran estos estudios, se observa que no existen diferencias en la TSG cuando se compara el tratamiento quimioterápico pre- y post-operatorio, al igual que tampoco existen diferencias entre aquellos animales tratados con un régimen único o múltiple. Hasta el momento, no se ha demostrado que una terapia adyuvante agresiva administrada indiscriminadamente limite el desarrollo de metástasis. Incluso un reducido número de casos de OS no desarrollan metástasis a pesar de no recibir quimioterapia, lo que sugiere que es la composición genética del tumor y el paciente los factores que realmente contribuyen al potencial metastático del tumor. Y esto enlaza con el siguiente artículo

Breed-predispositions to cancer in pedigree dogs

ISRN Veterinary Science, 2013, ID941275

En este artículo, la autora revisa la predisposición de determinadas razas de perro al desarrollo de diversos tipos de neoplasia, entre ellos el OS. La selección de razas ha provocado una singularidad genética en los perros  que permite la identificación de alelos que confieren susceptibilidad al cáncer en comparación con el resto del conjunto de la población canina.

Las razas con mayor riesgo incluyen el Doberman, el Pastor alemán, el Golden Retriever, el Gran Danés, el Setter irlandés, el Rotweiler, el San Bernardo, el Pastor irlandés, el Borzoi, el Galgo, el Lebrel escocés y el Leonberger. Más que una cuestión genética, la predisposición puede estar ligada en estos casos al peso y tamaño de estas razas (los OSs se desarrollan preferentemente en áreas de microfractura). Ahora bien, un factor de crecimiento como IGF1, determinante en las diferencias entre razas pequeñas y grandes, es a la vez un factor muy potente en generar un fenotipo maligno en líneas celulares de OS.Irish-Wolfhound

En Rotweilers,  la castración antes del primer año de vida incrementa el riesgo a desarrollar el tumor tanto en hembras como en machos, mientras que en San Bernardo y Lebrel escocés se ha observado una incidencia familiar.

Cuando se ha valorado el cariotipo en estas razas con mayor predisposición, se ha comprobado como la base genética del paciente influencia el cariotipo del tumor. En Rotweilers, pero no en Golden Retriever, el OS presenta deleción de genes supresores (WT1, TP53 y CDKN2A, PTEN y RB1), hallazgo que no sólo refleja la influencia genética de la raza sino a la vez la idiosincrasia de cada tumor.

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Viroterapia oncolítica

Los tres trabajos que os presentamos en esta entrada tienen como nexo común el tratamiento de tumores mediante virus. Son artículos de inmunopatología y, aunque parecen algo complejos, utilizan conceptos que todos hemos estudiado en AP General. No nos aportan resultados aplicables ahora a la clínica veterinaria, pero si nos preparan para saber qué nuevos tratamientos quizás se apliquen en el futuro más próximo en el tratamiento de las neoplasias en pequeños animales.

Oncolytic virotherapy in veterinary medicine: current status and future prospects for canine patients.

Que un virus puede frenar el crecimiento de un tumor es algo conocido desde mediados del siglo XX (viroterapia oncolítica). Bien por un efecto lítico directo, a través de un estímulo de la respuesta inmunológica o bien favoreciendo la síntesis de citoquinas (IFN, TNF), algunas infecciones víricas pueden ser antineoplásicas.TheprocessionofthetrojanhorseintroybygiovannidomenicotiepoloEsta constatación ha dado pié al desarrollo de tratamientos para tumores mediante virus modificados (virus oncolíticos, VOs) que pueden infectar, replicarse y destruir las células neoplásicas. Los VOs pueden reconocer las células neoplásicas y distinguirlas de las sanas a tres niveles:

1. detectando antígenos presentes sólo en las células tumorales

2. atacando células con genes supresores mutados

3. atacando células que sintetizan proteínas propias de un tumor

Qué virus pueder ser candidatos a utilizarse en una terapia oncolítica ? Cualquier virus que cumpla estas condiciones:

– destrucción segura y eficiente del tumor

– replicación selectiva en células neoplásicas

– inducción de una respuesta inmunológica

– resistencia una inmunidad preexistente

– propagación eficaz en individuos inmunodeprimidos

– que no genere latencia

– que no se integre en el genoma

– inducible a expresar antígenos tumorales

– modificable genéticamente

– utilizable en un sistema sostenible económivcamente y monitorizable.

En medicina veterinaria, se han desarrollado algunos estudios preliminares sobre las posibilidades de la viroterapia oncolítica para el tratamiento de neoplasias en el perro mediante el uso de adenovirus, el virus del moquillo y el virus de la viruela.

El adenovirus se replica y destruye células de osteosarcoma y carcinoma mamario canino. La administración intratumoral del virus inhibe la progresión y las metástasis en casos espontáneos de melanoma. Se ha demostrado también que el virus del moquillo induce apoptosis en células de linfoma canino. El caso de la viruela ha demostrado efectividad en la lisis de células neoplásicas derivadas de adenomas, carcinomas mamarios y sarcomas  caninos. Todos estas acciones pueden incrementarse, y conseguir un efecto sinérgico, cuando la viroterapia se combina con tratamientos antineoplásicos estandar (quimioterapia, radioterapia,…)

Todavía existen muchas limitaciones antes de plantear la viroterapia como un alternativa, pero los primeros pasos para conseguirlo ya se han dado. En el primer trabajo que os presentamos, Patil et al. hacen una revisión sobre los aspectos clave que pueden influir en que la viroterapia llegue o no ser una realidad en medicina veterinaria en poco tiempo. Estos son:

a. Un “targeting” específico del tumor

b. Una distribución efectiva en toda la masa tumoral

c. Una replicación eficiente

d. La capacidad para estimular la respuesta inmunológica tumoral.

Thunder and lightning: immunotherapy and oncolytic viruses collide

El segundo trabajo que os presentamos sobre este tema es muy interesante pero de mayor complejidad. Hace referencia al cuarto pilar sobre el futuro de la viroterapia oncolótica: la relación entre la respuesta inmunológica antitumoral que cualquier individuo genera frente a un tumor y el fecto del VO.

El mayor problema en el tratamiento de las neoplasias es su variabilidad genética y fenotípica, lo que las hace prácticamente intratables cuando la terapia se basa en el control de una o unas pocas moléculas. La hipótesis de la selección clonal, sin embargo, nos dice que el sistema inmunológico innato y adaptativo es capaz de responder a la variabilidad de agentes infecciosos que, como los virus, utilizan algunos de los mismos mecanismos que las células neoplásicas para su progresión.

En el trabajo de Melcher et al., los autores describen la interconexión de aspectos comunes en la inmunoterapia cuando ésta se plantea frente a una infección vírica y frente a una neoplasia:

1. Cómo aumentar la inmunidad antitumoral aprovechando la inmunidad innata y la adaptativa a través de diferentes mecanismos de presentación de antígenos tumorales al sistema inmunológico, como por ejemplo la infiltración antitumoral de células T adaptativas e innatas (NK).

2. Cómo los VOs pueden provocar una tormenta inmunológica dentro de un tumor. oncolytic-virus-in-action_2Aunque la mayoría de estrategias de la viroterapia se basan en la capacidad de los VOs de replicarse y lisar las células tumorales, cada vez es más evidente el potencial que tiene la infección específica de células tumorales para estimular el sistema inmunológico, ya que la destrucción de las células del tumor favorece el desarrollo de una respuesta específica.

3. Cómo la activación de células asesinas puede representar un complemento de la inmunoterapia a la viroterapia, cuando los linfocitos autólogos que infiltran un tumor se aislan, se expanden y se infiltran de nuevo en el tumor. El principal problema a esta opción es la capacidad de la neoplasia para bloquear la presentación de antígenos a los linfocitos T (reprimiendo la expresión de MHC I), inconveniente que se ha solventado mediante el desarrollo de receptores quiméricos.

4. Una última estrategia es la modificación de VOs para que expresen antíenos especíticos del tumor, de manera que la extensión del virus a los principales órganos inmunologicos genere una respuesta más intensa.

Preclinical evaluation of oncolytic vaccinia virus for therapy of canine soft tissue sarcoma.

Como ejemplo práctico a toda esta teoría sobre la viroterapia oncolitica, os adjuntamos un ejemplo de efectividad en el control in vitro de sarcomas de tejidos blandos en el perro mediante el virus de la viruela.

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