Un tumor o varios tumores ?

Muchos habrán pasado por ello: tras obtener un diagnóstico mediante biopsia, el proceso o bien no responde al tratamiento correspondiente o bien no evoluciona de la forma esperable para lo que se supondría con ese diagnóstico.

Nuestra práctica de la medicina veterinaria cambiará a mejor el día que entendamos que muchas de las lesiones que hoy interpretamos como una entidad (diagnóstica, clínica, terapéutica,…) son en realidad la misma presentación pero para procesos distintos. Un ejemplo: en veterinaria todavía clasificamos las glomerulopatías en tal o cual glomerulonefritis (GN) según su morfología de la misma forma como se describían hace más de 60 años, pero en cambio nadie se sorprende por el hecho de que aquellos compañeros dedicados a la nefrología no hayan conseguido hasta ahora encontrar pautas precisas que correlacionen una determinada GN con una bioquímica concreta, un tratamiento efectivo y una evolución predecible.

En medicina humana ya hace tiempo que se reconocen formas diferentes de correlacion clínica, respuesta al tratamiento y pronóstico para una misma forma de GN porque al analizarlas a nivel transcriptómico se ha demostrado que un mismo tipo morfológico de GN puede representar nefropatías distintas. Es decir, el aspecto de lesión algunas veces no preve como se va a comportar realmente aquella lesión. Los autores de este trabajo nos presentan otro ejemplo paradigmático de esta situación pero en veterinaria: el linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) en perros.

Uno o varios tumores

El LBDCG es el tumor linfoide más frecuente y agresivo en perros. Ahora bien, mientras que su diagnóstico ha evolucionado mucho en los últimos años, no ha sido así con las estrategias de tratamiento. Los animales con LBDCG pueden mostrar una evolución clínica, una respuesta al tratamiento y un pronóstico muy variables. Esta variabilidad es achacable en parte a aquellas características que se valoran a través de las técnicas de diagnóstico que aplicamos de forma convencional (morfología, clonalidad, citometría), y estas son el estado de activación de las células B, el índice mitótico y la extensión a sangre y médula ósea del tumor. Pero son particularidades del tumor que no explican el porqué de esta variabilidad. El escenario es distinto si el tumor se examina a nivel genómico.

Cuando se realizan estudios de expresión de genes en casos de LBDCG, se observa que el mismo tumor se subdivide en dos neoplasias distintas, una constituída por células típicas de los centros germinales (CG) y una segunda formada por células B activadas CBA), y la superviviencia de los pacientes con LBDCG-CG es distinta de aquellos con LBDCG-CBA, dando a entender que son entidades diferentes.

De forma similar, también se observan diferencias cuando se estudian cambios cromosómicos mediante hibridación genómica comparativa. Respoderán mejor al tratamiento aquellos perros con modificaciones en el cr13. Aquellos otros con una adquisición del cr31 tendrán peor pronóstico.

Y si se examina la metilacion del ADN (la metilación del ADN juega un papel fundamental en el desarrollo de tumores hematopoyéticos) mediante secuenciación por bisulfito, se comprueba que existe metilación aberrante de CpG en determinados genes reprimidos en casos de LBDCG (TFPI-2).

No estamos hablando de que un mismo tumor se comporte de una u otra forma en función de qué genes exprese. Lo que muestran estos resultados sugiere que el LBDCG es en realidad un conjunto heterogéno de neoplasias diferentes en lugar de un único tipo de tumor tal como lo vemos ahora. La medicina veterinaria se encuentra lejos de aplicar técnicas transcriptómicas, estudiar cambios cromosómicos y valorar la metilación del ADN en los tumores de nuestras mascotas como herramientas de diagnóstico rutina. Pero como mínimo podemos empezar a comprender el porqué de la variabilidad en la respuesta al tratamiento y en la evolución de algunas neoplasias aún siendo el mismo tumor. Sino entendemos que asociar el binomio “una lesión-una entidad” es un error, entonces nos seguiremos sorprendiendo siempre que suceda lo inesperado.

 

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