Hepatitis crónica y cobre

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Prometeo

Deben haber pocos sistemas que engloben tantos procesos que sean similares desde un punto de vista estructural entre personas y perros, y en cambio el conocimiento alcanzado sobre ellos sea tan dispar en las dos partes. En la mayoría de órganos, la medicina comparada nos permite entender gran parte de lo que sabemos sobre mecanismos de enfermedad en veterinaria. En el caso del hígado y en concreto en la hepatitis crónica (HC) en perros no. Os mostramos esta situación a través de dos trabajos. El primero revisa los aspectos comparados clinicopatológicos entre la HC en general en el hombre y en el perro, y el segundo se concentra en las formas de hepatopatía asociada a cobre.

Como causas de HC en el hombre se han identificado distintos factores que incluyen el alcohol, virus (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV) trastornos metabólicos y factores hereditarios, así como trastornos autoinmunes, la mayoría de ellos inductores de daño celular a través de peroxidación. El alcohol afecta el metabolismo oxidativo, favorece reacciones de oxidación y genera el escenario favorable para que tenga lugar una situación proinflamatoria que a la larga inducirá HC. El equivalente a la esteatosis en veterinaria que da lugar en algunos casos a HC, y de nuevo por stress oxidativo, es la non-acoholic fatty liver disease (NAFLD)-diabetes tipos II/resistente a insulina. Entre las enfermedades metabólicas/hereditarias que generan HC en humanos se incluyen principalmente la hemocromatosis (acúmulo de hierro), la enfermedad de Wilson (acúmulo de cobre) por un defecto en el gen ATP7B (distinto al defecto genético que afecta a perros) y la deficiencia en α-1 antitripsina. Finalmente, la HC en personas también puede generarse a través de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, frente a músculo liso y frente componentes del citoplasma de los hepatocitos).

Cuatro meses de ALT elevada en un perro junto con una histopatología concreta (necrosis, regeneración, fibrosis e inflamación) se considera diagnóstico de HC.

Hepatitis crónica

Hepatitis crónica

Sin embargo, a diferencia de lo que sucede en humanos, la gran mayoría de casos de HC en perro tienen una etiología dudosa o desconocida. Se sospecha (pero en la mayoría de casos no se confirma) el papel de aflatoxinas, fármacos, infecciones (adenovirus y Leptospira) y la deficiencia en α-1 antitripsina. También se han descrito algunas formas de lesión crónica pero sin o con escasa inflamación (fibrosis hepática primaria, fibrosis hepática idopática, hepatitis disecante) por lo que no sabemos si realmente pueden interpretarse como HC. Y nunca se ha demostrado de forma fehaciente autoinmunidad. En cambio, la hepatopatía asociada a cobre es la “enfermedad estrella” en casos de HC canina, quizás porque es el único proceso que se ha estudiado en profundidad.

a diferencia de lo que sucede en humanos, la gran mayoría de casos de HC en perro tienen una etiología dudosa o desconocida

Chronic hepatitis in man and in dog: a comparative update

En biopsias, el acúmulo puede valorarse de forma semicuantitativa. Cuando el acúmulo es idiopático la distribución suele ser periportal. Cuando se trata de una hepatopatía asociada a cobre es centrolobulillar, pero la cirrosis puede desarrollarse en los dos casos.

El acúmulo de cobre puede deberse a un exceso de ingesta, a un defecto primario en el metabolismo del cobre o ser consecuencia de una función hepática alterada (colestasis, alteración de la excreción biliar o cirrosis). En este último caso, el incremento de cobre asociado a enfermedad hepática no sólo se da en lesiones crónicas (hepatitis colestática crónica, fibrosis biliar), sino también en casos de necrosis hepática aguda y hepatitis subaguda.

Trastornos hepáticos asociados al acúmulo de cobre se han descrito en el Bedlington Terrier, Skye Terrier, West Highland White Terrier (WHWT), Dálmata, Dobermann y Labrador. En todas las razas se observa un acúmulo de cobre que produce inflamación y cirrosis, y entre las distintas razas únicamente varía la cantidad de cobre, la predisposición de sexo y la gravedad de la lesión. Sólo en el Bedlington se conoce el patomecanismo.

En el Bedlington aparece en animales homozigóticos para una mutación por deleción del exón 2 del gen COMMD1 (Copper Metabolism gene MURR1 containing Domain 1). COMMD1 participa en la excreción de cobre, controlando la  función y establidad de ATP7B, gen que sufre diversas mutaciones en la enfermedad de Wilson. Para entender porqué se produce la hepatopatía por cobre en el Bedlington hay que conocer qué hace el cobre cuando entra en los hepatocitos.

El cobre entra en los hepatocitos mediante el transportador CTR1 y se almacena en el citoplasma con moléculas de metalotionina (MT) y glutation (GSH). Es transportado posteriormente hacia otras moléculas mediante chaperonas.

Metabolismo del cobre en hepatocitos

Metabolismo del cobre en hepatocitos

Parte de este cobre se envía al citocromo C oxidasa de las mitocondrias. ATOX1 transporta el resto del Cu a ATP7B en el aparato de Golgi para que tenga lugar la incorporación de Cu en apo-ceruloplasmia (CP). Holo-ceruloplasmina es posteriormente liberada al plasma. Cuando los niveles de cobre exceden un límite, ATP7B y COMMD1 se encargan de la fusión de vesiculas cargadas de cobre con la membrana apical, y se excreta via biliar de forma mediada por COMMD1 a través de un mecanismo desconocido. Así, el defecto de COMMD1 en el Bedlington favorece el acúmulo intracelular. Las mutaciones de COMMD1 también tienen lugar en la enfermedad de Wilson pero no son la causa principal de la enfermedad humana. La mutación del Bedlingotn y la mutación en la enfermedad de Wilson sólo comparten el hecho de que esté trastornada la función excretora.

La toxicidad por cobre en todas las razas afectadas tienen cambios histológicos similares pero sólo en el Bedlington se conoce la causa. Los niveles de cobre y la lesión además varían entre razas por lo que no sabemos si en todos los casos estamos hablando de lo mismo.

Todas las razas desarrollan cirrosis pero con algunas diferencias. En el Bedlington el acúmulo de cobre es masivo, incluso en casos en los que la hepatitis todavía no se ha instaurado. La enfermedad hepática se inicia a una edad media. En el WHWT los valores de cobre no alcanzan niveles tan elevados como en el Bedlington. Nunca presentan necrosis en sacabocado y la histología, al igual que en el Bedlington, no se corresponden con el nivel de cobre. Además, y al igual que el Labrador, el WHWT es una raza que muestra ya de por sí predisposición al desarrollo de hepatitis idiopática no asociada a cobre, por lo que puede ser dudoso el papel del cobre.

Cirrosis

Cirrosis

A diferencia de las otras razas, en el Dobermann y en el Labrador, existe una marcada predisposición de sexo (hembras). La gravedad de las lesiones tampoco se corresponde como en las razas anteriores con la cantidad de cobre. Tanto Dobermann como Skye Terrier muestran un patrón semejante a una cirrosis biliar primaria, lo que sugiere que la retención de cobre tenga un caracter secundario a otra lesión. En Dálmatas el grado de necrosis es mayor, fulminante. En el Labrador también se reproduce la predilección por hembras, y la dieta tiene aparentemente un papel importante. Cocker spaniel y Caniches también presentan acúmulos significativos de cobre de caracter secundario.

Canine models of copper toxicosis for understaning mammalian copper metabolism

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