Pruebas Pronóstico (3). COX2

PRUEBAS DE PRONÓSTICO PARA NEOPLASIAS (3) CICLOOXIGENASA 2 (COX2)

Ciclooxigenasa 2 (COX2)

Las ciclooxigenasas (COXs) representan un conjunto de enzimas inducibles responsables de la conversión de ácido araquidónico  en prostaglandina G2 y prostaglandina H2, las cuales posteriormente son transformadas en prostanoides activos (PGE2) a través de sintasas específicas. Estos prostanoides participan en actividades fisiológicas tales como la ovulación, el mantenimiento de la perfusión renal y la citoprotección de la mucosa gástrica, pero también desarrollan su actividad en situaciones patológicas como las neoplasias. En tumores, los prostanoides aumentan la proliferación y bloquean la apoptosis incrementando la supervivencia celular, promueven la angiogénesis tumoral a través de la producción de VEGF y bFGF, aumentan la capacidad de invasión celular y generan inmunosupresión que permite a la células neoplásicas evadir la inmunovigilancia.

COX2 es un enzima inducible que participa en actividades fisiológicas. En algunos tumores, promueve la proliferación celular

COX2 y neoplasia

Numerosos estudios en medicina humana han demostrado el papel tumorogénico de los prostanoides derivados de la actividad de COX-2 en neoplasias. La sobreexpresión de COX-2 y su participación en la oncogénesis se ha descrito en caso carcinomas colorrectales, mamarios, pulmonares, pancreáticos, prostáticos y digestivos.

En medicina veterinaria, la expresión de COX-2 también se ha analizado en múltiples tipos de neoplasia. En el perro, en carcinomas mamarios, COX-2 se sobreexpresa de forma correlacionada con  una disminución de la Tasa de Supervivencia Global. Resultados similares respecto al pronóstico se han observado en casos de melanoma y osteosarcoma. También se ha demostrado expresión de COX-2 en carcinomas prostáticos, en los cuales se comprobó a la vez un aumento de la TSG tras el tratamiento con inhibidores específicos de COX-2. Efectos beneficiosos similares se han conseguido también bloqueando la actividad de COX-2 en carcinomas de células de transición y carcinomas de células escamosas. En otras neoplasias (tumores digestivos, carcinoma nasal, carcinoma renal, tumores ováricos y meningiomas) se ha constatado la actividad de COX-2 pero no se ha valorado su relación con el pronóstico ni con la respuesta al tratamiento mediante antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). En el gato, se han obtenido resultados similares al perro en el caso de los carcinomas mamarios.

Papel tumorogénico de COX2

Papel tumorogénico de COX2

A pesar del cúmulo de evidencias que relacionan COX-2 con  neoplasia, el papel real de la enzima en la oncogénesis es más limitado tanto en medicina humana como veterinaria. Cabe tener en cuenta que la expresión o síntesis de COX-2 no siempre es reflejo de la actividad enzimática real, y no para todos los tumores se ha constatado una relación significativa entre la expresión e indicadores pronóstico.

La síntesis de COX2 no siempre equivale a la actividad enzimática real

COX2 y tumores mamarios

En tumores de mama, tanto en perros como en gatos, COX-2 se expresa más en carcinomas que en adenomas, y son las variantes más agresivas (carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso, carcinosarcoma) aquellas que muestran la expresión más alta a nivel histológico .

Adenocarcinoma mamario

Adenocarcinoma mamario

En el caso del perro, no sólo se ha observado este incremento en la expresión proporcional a la malignidad del tumor, sino que también se ha demostrado estadísticamente una correlación significativa entre el nivel de expresión y criterios de malignidad clínicos (tamaño del tumor, ulceración), histológicos (crecimiento infiltrativo, grado del tumor, grado nuclear, índice mitótico), biológicos (desarrollo de metástasis, linfangiosis) y moleculares (expresión de HER-2, expresión de VEGF), asociación esta última que vincula la expresión de COX-2 a una adquisición por parte del tumor de un a mayor capacidad de invasión vascular.

COX2; carcinoma mamario

COX2; carcinoma mamario

Cuando la expresión de COX-2 en el perro se ha contrastado con criterios sobre la evolución y pronóstico de los animales afectados, se ha podido constatar que ésta está relacionada de forma significativa con una reducción de la TSG, relación que también se ha podido demostrar en la especie felina vinculada además a una pérdida de receptores de estrógenos e incremento de receptores de progesterona.

Mención a parte merece la utilidad de los AINEs en relación a su capacidad para bloquear la actividad de COX-2 en tumores mamarios. Si bien es verdad que su efectividad se ha demostrado en tumores de la especie humana, lo mismo no puede extrapolarse al carcinoma de mama en perros. Los trabajos que describen un efecto beneficioso de AINEs en tumores mamarios caninos son escasos y no demuestran de forma fehaciente que el fármaco actúe vía represión de la expresión de COX-2. Estos fármacos pueden tener un efecto beneficioso porque la acción antiproliferativa de los AINEs no tiene porqué restringirse exclusivamente al bloqueo de la síntesis de PGEs. De hecho, su efecto beneficioso en el carcinoma prostático y en el carcinoma vesical del perro no está relacionado con la expresión de COX-2 ni con la síntesis de PGE2.

COX2 y osteosarcomas

En perros, el tejido óseo normal no expresa COX-2. Por el contrario, COX-2 se expresa en un 10% de los osteosarcomas.

Osteosarcoma

Osteosarcoma

El 90% de los perros con OS tiene micrometástasis en el momento del diagnóstico, y aunque pocos OSs caninos expresan con intensidad COX-2 si lo hacen la mayoría de metástasis. La relación entre la expresión de COX-2 y la agresividad del tumor primario se ha demostrado estadísticamente al comprobar la asociación entre la expresión de la enzima y una disminución del ILE .

Tal como se menciona anteriormente, para la mayoría de neoplasias caninas el efecto antineoplásico de los AINEs a través de su acción sobre COX-2 es dudoso. En OSs, la situación es distinta.

COX2; osteosarcoma

COX2; osteosarcoma

En humanos, la sobreexpresión de COX-2 en osteosarcomas (OSs) no sólo es sinónimo de mal pronóstico sino que a la vez sugiere mayor eficacia en la aplicación de AINEs. De forma similar, la aplicación de AINEs se ha mostrado efectiva en la reducción del crecimiento celular en casos de OS canino. Esta acción no viene sólo mediada por el bloqueo en la síntesis de PGs, cuyas concentraciones in vitro se han demostrado elevadas tanto en OSs respecto al tejido óseo normal como también en metástasis pulmonares . Los AINEs también actúan sobre el crecimiento tumoral vía inducción directa de la apoptosis.

COX2 y melanomas

COX-2 está asociado en perros a la transformación maligna de los melanocitos.

Melanoma

Melanoma

Los melanomas cutáneos benignos no expresan COX-2 mientras que si lo hacen entre el 50 y el 60% de los tumores malignos y con especial frecuencia e intensidad los melanomas orales. Más inconsistente es la expresión en melanomas uveales probablemente debido a su presentación asociada con mayor frecuencia a inflamación .

COX2; melanoma

COX2; melanoma

De forma análoga a las observaciones descritas en carcinomas mamarios y osteosarcomas, estudios retrospectivos han podido demostrar una asociación entre el nivel de expresión de COX-2 y las posibilidades de recidiva/metástasis en melanomas caninos.

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