Viroterapia oncolítica

Los tres trabajos que os presentamos en esta entrada tienen como nexo común el tratamiento de tumores mediante virus. Son artículos de inmunopatología y, aunque parecen algo complejos, utilizan conceptos que todos hemos estudiado en AP General. No nos aportan resultados aplicables ahora a la clínica veterinaria, pero si nos preparan para saber qué nuevos tratamientos quizás se apliquen en el futuro más próximo en el tratamiento de las neoplasias en pequeños animales.

Oncolytic virotherapy in veterinary medicine: current status and future prospects for canine patients.

Que un virus puede frenar el crecimiento de un tumor es algo conocido desde mediados del siglo XX (viroterapia oncolítica). Bien por un efecto lítico directo, a través de un estímulo de la respuesta inmunológica o bien favoreciendo la síntesis de citoquinas (IFN, TNF), algunas infecciones víricas pueden ser antineoplásicas.TheprocessionofthetrojanhorseintroybygiovannidomenicotiepoloEsta constatación ha dado pié al desarrollo de tratamientos para tumores mediante virus modificados (virus oncolíticos, VOs) que pueden infectar, replicarse y destruir las células neoplásicas. Los VOs pueden reconocer las células neoplásicas y distinguirlas de las sanas a tres niveles:

1. detectando antígenos presentes sólo en las células tumorales

2. atacando células con genes supresores mutados

3. atacando células que sintetizan proteínas propias de un tumor

Qué virus pueder ser candidatos a utilizarse en una terapia oncolítica ? Cualquier virus que cumpla estas condiciones:

– destrucción segura y eficiente del tumor

– replicación selectiva en células neoplásicas

– inducción de una respuesta inmunológica

– resistencia una inmunidad preexistente

– propagación eficaz en individuos inmunodeprimidos

– que no genere latencia

– que no se integre en el genoma

– inducible a expresar antígenos tumorales

– modificable genéticamente

– utilizable en un sistema sostenible económivcamente y monitorizable.

En medicina veterinaria, se han desarrollado algunos estudios preliminares sobre las posibilidades de la viroterapia oncolítica para el tratamiento de neoplasias en el perro mediante el uso de adenovirus, el virus del moquillo y el virus de la viruela.

El adenovirus se replica y destruye células de osteosarcoma y carcinoma mamario canino. La administración intratumoral del virus inhibe la progresión y las metástasis en casos espontáneos de melanoma. Se ha demostrado también que el virus del moquillo induce apoptosis en células de linfoma canino. El caso de la viruela ha demostrado efectividad en la lisis de células neoplásicas derivadas de adenomas, carcinomas mamarios y sarcomas  caninos. Todos estas acciones pueden incrementarse, y conseguir un efecto sinérgico, cuando la viroterapia se combina con tratamientos antineoplásicos estandar (quimioterapia, radioterapia,…)

Todavía existen muchas limitaciones antes de plantear la viroterapia como un alternativa, pero los primeros pasos para conseguirlo ya se han dado. En el primer trabajo que os presentamos, Patil et al. hacen una revisión sobre los aspectos clave que pueden influir en que la viroterapia llegue o no ser una realidad en medicina veterinaria en poco tiempo. Estos son:

a. Un “targeting” específico del tumor

b. Una distribución efectiva en toda la masa tumoral

c. Una replicación eficiente

d. La capacidad para estimular la respuesta inmunológica tumoral.

Thunder and lightning: immunotherapy and oncolytic viruses collide

El segundo trabajo que os presentamos sobre este tema es muy interesante pero de mayor complejidad. Hace referencia al cuarto pilar sobre el futuro de la viroterapia oncolótica: la relación entre la respuesta inmunológica antitumoral que cualquier individuo genera frente a un tumor y el fecto del VO.

El mayor problema en el tratamiento de las neoplasias es su variabilidad genética y fenotípica, lo que las hace prácticamente intratables cuando la terapia se basa en el control de una o unas pocas moléculas. La hipótesis de la selección clonal, sin embargo, nos dice que el sistema inmunológico innato y adaptativo es capaz de responder a la variabilidad de agentes infecciosos que, como los virus, utilizan algunos de los mismos mecanismos que las células neoplásicas para su progresión.

En el trabajo de Melcher et al., los autores describen la interconexión de aspectos comunes en la inmunoterapia cuando ésta se plantea frente a una infección vírica y frente a una neoplasia:

1. Cómo aumentar la inmunidad antitumoral aprovechando la inmunidad innata y la adaptativa a través de diferentes mecanismos de presentación de antígenos tumorales al sistema inmunológico, como por ejemplo la infiltración antitumoral de células T adaptativas e innatas (NK).

2. Cómo los VOs pueden provocar una tormenta inmunológica dentro de un tumor. oncolytic-virus-in-action_2Aunque la mayoría de estrategias de la viroterapia se basan en la capacidad de los VOs de replicarse y lisar las células tumorales, cada vez es más evidente el potencial que tiene la infección específica de células tumorales para estimular el sistema inmunológico, ya que la destrucción de las células del tumor favorece el desarrollo de una respuesta específica.

3. Cómo la activación de células asesinas puede representar un complemento de la inmunoterapia a la viroterapia, cuando los linfocitos autólogos que infiltran un tumor se aislan, se expanden y se infiltran de nuevo en el tumor. El principal problema a esta opción es la capacidad de la neoplasia para bloquear la presentación de antígenos a los linfocitos T (reprimiendo la expresión de MHC I), inconveniente que se ha solventado mediante el desarrollo de receptores quiméricos.

4. Una última estrategia es la modificación de VOs para que expresen antíenos especíticos del tumor, de manera que la extensión del virus a los principales órganos inmunologicos genere una respuesta más intensa.

Preclinical evaluation of oncolytic vaccinia virus for therapy of canine soft tissue sarcoma.

Como ejemplo práctico a toda esta teoría sobre la viroterapia oncolitica, os adjuntamos un ejemplo de efectividad en el control in vitro de sarcomas de tejidos blandos en el perro mediante el virus de la viruela.

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